Dupilumab对中重度哮喘患者小气道功能障碍的改善作用：基于气道振荡测量的VESTIGE研究

针对中重度哮喘患者小气道功能障碍(SAD)治疗难题，研究人员通过VESTIGE研究评估了dupilumab对FEF25–75%、气道阻力频率依赖性等指标的改善作用。结果显示治疗24周后，dupilumab较安慰剂显著改善SAD相关参数，为优化哮喘靶向治疗提供新证据。

　　

哮喘作为全球常见的慢性气道疾病，其治疗难点在于小气道功能障碍(Small Airway Dysfunction, SAD)对传统治疗反应不佳。这些小气道直径小于2mm的末梢气道，虽然仅占气道总阻力的10%，却在哮喘病理生理中扮演关键角色。当炎症反应导致这些"沉默区域"发生管壁增厚、黏液栓塞时，患者会出现特征性的FEF_25–75%(用力呼气中段流量)下降和空气潴留。更棘手的是，常规肺功能检查往往难以捕捉这些变化，使得约50-60%的哮喘患者即使接受高剂量吸入激素治疗仍控制不佳。

针对这一临床困境，来自布莱根妇女医院(Brigham and Women's Hospital)肺科与重症医学科的George R. Washko团队开展了VESTIGE研究。这项发表在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》的IIb期临床试验创新性地采用气道振荡测量技术，系统评估了IL-4/IL-13抑制剂dupilumab对中重度哮喘患者SAD的改善作用。研究纳入109例伴有嗜酸性粒细胞增多(≥300 cells/μL)和呼出气一氧化氮升高(FeNO≥25ppb)的患者，通过随机双盲设计比较24周dupilumab治疗与安慰剂的效果差异。

研究采用多维度评估体系：传统肺功能指标(FEF_25–75%)、气道振荡参数(频率依赖性阻力、电抗面积)、功能呼吸成像(气道壁面积/厚度、空气潴留量)等。关键技术包括标准化支气管舒张试验、强迫振荡技术(Impulse Oscillometry)和定量CT分析。所有测量均在筛查期、治疗12周和24周时重复进行，采用LS均值法进行组间比较。

【结果】

• 肺功能改善：治疗24周时，dupilumab组预支气管舒张FEF_25–75%较基线提高0.51L/s(95%CI 0.21-0.80)，显著优于安慰剂组(P<0.01)。这种改善在支气管舒张后仍持续存在(0.50L/s, 0.19-0.80)。

• 振荡参数变化：治疗组表现出显著降低的气道阻力频率依赖性(反映外周气道均匀性改善)和电抗面积减小(提示肺弹性阻力下降)。

• 影像学证据：定量CT显示dupilumab组气道壁厚度较安慰剂组减少0.04mm(-0.07~-0.01)，伴随气道壁面积缩小和空气潴留量下降。

【结论与意义】

该研究首次通过多模态评估证实，dupilumab可通过抑制IL-4/IL-13通路显著改善Th2型哮喘患者的SAD。其机制可能涉及：①减轻小气道炎症性增厚 ②降低黏液分泌 ③改善气道平滑肌张力。临床实践中，早期使用dupilumab可能阻断小气道重塑进程，这对预防不可逆气流受限具有重要价值。研究创新点在于将传统肺功能参数(FEF_25–75%)与新兴技术(气道振荡法、功能成像)相结合，为哮喘精准治疗提供了客观评估工具。未来需延长随访以确认这些改善能否转化为长期预后获益。