基于衰老相关分泌表型评分鉴定GDC-0879作为胶质母细胞瘤抗PD1治疗增敏剂的研究

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)免疫治疗响应率低的难题，通过建立衰老相关分泌表型(SASP)评分系统，揭示了IDH野生型(WT)胶质瘤中SASP通过调控肿瘤微环境(TME)促进恶性进展的机制。研究人员筛选出BRAF抑制剂GDC-0879能有效抑制SASP，在临床前模型中证实其可增强抗PD1疗效。该研究为GBM联合治疗提供了新策略，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，患者5年生存率仅6.8%。尽管免疫检查点阻断(ICB)疗法在多种癌症中取得突破，但GBM对其响应率极低，这主要归因于其高度免疫抑制的肿瘤微环境(TME)。近年研究发现，衰老相关分泌表型(SASP)——即衰老细胞释放的促炎因子组——在肿瘤演进中扮演着"双刃剑"角色：既能抑制肿瘤生长，又可能通过旁分泌作用促进免疫逃逸。然而，SASP在GBM中的细胞来源、调控机制及治疗靶点仍不明确。

中国医科大学附属第一医院的研究团队通过整合多组学分析和功能实验，建立了基于91个基因的SASP评分系统，发现IDH野生型(WT)胶质瘤具有更活跃的SASP特征。通过单细胞测序和免疫荧光证实，恶性细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是TME中SASP的主要来源。基于此评分系统筛选出BRAF抑制剂GDC-0879能有效抑制SASP，在两种小鼠GBM模型中证实其可增强抗PD1疗效。该研究发表于《Cell Death and Disease》，为GBM的联合免疫治疗提供了新思路。

研究采用的主要技术包括：1)整合30例内部GBM队列和TCGA等公共数据集进行转录组分析；2)通过多柔比星诱导建立细胞衰老模型；3)使用ssGSEA算法构建SASP评分；4)基于CTRP数据库进行药物筛选；5)建立SB转座子和GL261两种小鼠原位GBM模型评估治疗效果。

研究结果主要包括：

1. SASP评分系统的建立与验证

   通过文献挖掘构建包含77个SASP因子和14个衰老标志物的基因集，在8个公共衰老数据集和内部GBM细胞系中验证其可靠性。多柔比星诱导的衰老GBM细胞显示SASP评分显著升高，且与MAPK等促瘤通路激活相关。

2. SASP在IDH-WT胶质瘤中的临床意义

   分析发现IDH-WT胶质瘤SASP评分显著高于突变型，且与EGFR/PTEN突变、间质亚型和不良预后相关。单细胞分析显示SASP在间质样(MES-like)和星形胶质样(AC-like)恶性细胞中富集。

3. SASP对免疫微环境的调控

   高SASP评分样本显示TAMs浸润增加但T细胞活性受抑。共培养实验证实衰老GBM细胞通过旁分泌作用促进邻近细胞侵袭，这一效应可被GDC-0879逆转。

4. GDC-0879的SASP抑制作用

   在30个胶质瘤细胞系筛选中，GDC-0879与SASP评分呈最强负相关。体外实验显示其能下调IL-6、IL-1β等SASP因子表达，抑制MAPK通路活化。

5. 动物模型治疗效果

   在SB和GL261两种小鼠GBM模型中，GDC-0879单药即延长生存期，与抗PD1联用效果更显著。免疫组化显示联合治疗组CD8⁺T细胞浸润增加而M2型TAMs减少。

该研究创新性地建立了胶质瘤SASP评估体系，揭示了SASP通过调控TME促进GBM进展的双重机制。发现GDC-0879这一已进入临床研究的BRAF抑制剂具有抑制SASP的新功能，为其"老药新用"提供了理论依据。更重要的是，研究证实靶向SASP可改善GBM的免疫治疗耐药，为开发PD-1联合治疗方案提供了重要参考。未来可进一步探索GDC-0879与肿瘤电场治疗(TTF)等新型治疗手段的协同效应。