小胶质细胞活动再同步与帕金森病运动功能恢复的关联：基于P2X7R靶向PET成像的创新研究

本研究通过[18F]GSK PET成像技术靶向P2X7受体(P2X7R)，首次在A53T帕金森病(PD)模型中发现区域性小胶质细胞活动再同步与运动功能恢复的直接关联。研究人员证实抗炎药物孟鲁司特(MK)可通过调节小胶质细胞表型改善PD运动症状，为神经炎症介导的运动障碍机制提供影像学证据，推动PD个体化治疗策略发展。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，全球患者超600万，其典型运动症状严重损害患者生活质量。尽管多巴胺神经元损伤和α-突触核蛋白(α-syn)聚集已被确认为核心病理特征，但神经炎症在疾病进程中的时空动态变化及其与临床症状的关联仍存在巨大认知空白。尤其令人困惑的是，既往研究对神经炎症与运动症状严重程度的相关性结论不一——部分学者发现促炎因子IL-1β过表达与运动缺陷相关，而采用TSPO靶向PET的临床研究却未观察到这种关联。这种矛盾提示我们可能忽略了神经炎症的区域异质性及其与特定脑功能的精细对应关系。

针对这一科学难题，中山大学附属第五医院的研究团队创新性地将P2X7受体(P2X7R)靶向PET成像技术应用于帕金森病研究。P2X7R作为主要表达于活化小胶质细胞的嘌呤能受体，其激活可促进炎症因子释放，但不同脑区P2X7R表达模式与运动症状的对应关系尚未阐明。研究人员通过[¹⁸F]GSK PET动态监测A53T转基因PD模型小鼠接受抗炎治疗前后的神经炎症变化，结合多模态行为学评估，首次绘制出神经炎症-运动功能障碍的脑区特异性关联图谱。这项突破性成果发表于《Communications Biology》，为理解PD运动症状的神经机制提供了全新视角。

研究团队采用四项关键技术方法：1) 氟-18标记GSK1482160([¹⁸F]GSK)放射合成与质量控制；2) 多模态行为学测试(握力测试、杆测试、倒置屏幕测试)定量评估运动功能；3) [¹⁸F]GSK PET-MRI与[¹⁸F]L-DOPA PET-MRI双模态成像；4) 免疫荧光染色验证小胶质细胞活化标志物IBA1与P2X7R共定位。实验使用6月龄雄性A53T转基因小鼠，通过5周孟鲁司特(MK)干预建立治疗队列。

运动行为学改善

通过每周系统评估发现，MK治疗显著改善A53T小鼠的运动功能。握力测试显示治疗5周后前肢肌力提升17%(p=0.0003)；杆测试中转身时间从60.2秒缩短至2.9秒(p=0.0015)；倒置屏幕测试的耐力衰减比从11.5降至5.4(p=0.0015)。这些数据证实MK具有明确的症状缓解作用。

神经炎症区域特征

[¹⁸F]GSK PET显示A53T小鼠在全脑、皮层、基底前脑隔区等11个脑区摄取显著增加(SUV_R^LV 1.639 vs 1.401, p=0.0053)，而MK治疗组摄取降低23.4%。自显影与免疫荧光证实P2X7R+小胶质细胞在皮层等区域活化程度降低，形态学由活化态(胞体肥大、突起缩短)向静息态转变。

多巴胺功能部分恢复

[¹⁸F]L-DOPA PET显示MK治疗组在纹状体、基底前脑隔区等区域多巴胺合成能力有所恢复，但改善幅度(约15%)远小于神经炎症的降低程度，提示MK主要通过抗炎途径而非直接保护多巴胺神经元发挥作用。

症状-脑区关联图谱

创新性相关分析揭示：1) 肌力障碍主要与皮层、海马区炎症相关(r=0.6594, p=0.0005)；2) 运动协调性障碍与中脑、纹状体炎症高度相关(r=0.5777, p=0.0031)；3) 耐力障碍与下丘脑、基底前脑隔区炎症关联最强。值得注意的是，[¹⁸F]GSK关联脑区数量远超[¹⁸F]L-DOPA，提示非多巴胺能神经元损伤可能通过神经炎症途径参与运动症状发生。

这项研究首次在体证实P2X7R介导的神经炎症具有脑区特异性功能分工，不同运动症状对应不同的炎症脑网络。从转化医学角度看，[¹⁸F]GSK PET可突破传统多巴胺能影像的局限，为PD精准分型提供新工具——例如皮层炎症主导型可能更适合抗炎治疗，而基底节炎症型或许对深部脑刺激反应更佳。此外，研究揭示孟鲁司特通过重塑小胶质细胞表型改善运动功能的机制，为老药新用提供理论依据。未来研究可进一步探索P2X7R拮抗剂的最佳治疗时间窗，以及不同脑区炎症标志物的动态演化规律，这些发现将推动PD治疗从"一刀切"向个体化模式转变。