巨噬细胞Ym1调控γδT细胞IL-17分泌与角质形成细胞功能介导银屑病样皮肤炎症的机制研究

本研究通过构建Ym1缺陷小鼠模型，揭示了巨噬细胞来源的Ym1蛋白通过调控γδT细胞IL-17分泌和角质形成细胞(KCs)功能，在甘露聚糖(MIP)和咪喹莫特(IMQ)诱导的银屑病样皮炎中的关键作用。研究人员采用RNA-seq、流式细胞术等技术，发现Ym1通过PPARγ-STAT6通路促进M2型巨噬细胞极化，并直接激活KCs的炎症反应和增殖，为探索人类几丁质酶样蛋白(CLPs)在银屑病中的作用提供了新视角。

　　

银屑病作为一种困扰全球1.25亿患者的慢性炎症性皮肤病，其核心发病机制IL-23/IL-17轴虽已被广泛研究，但调控该通路的分子开关仍存在大量未知。尤其令人困惑的是，尽管全基因组关联研究已发现63个银屑病易感位点，但能明确指向单一基因的位点寥寥无几。在这一背景下，西安交通大学医学部的研究人员将目光投向了一个特殊的免疫调节分子——啮齿类动物特有的几丁质酶样蛋白Ym1（由Chil3基因编码）。

既往研究发现，Ym1在关节炎、肺纤维化等疾病中具有调控作用，但其在皮肤炎症中的功能仍是空白。更引人入胜的是，Ym1与IL-17存在潜在关联：有报道称Ym1可通过扩增产生IL-17的γδT细胞群来促进中性粒细胞聚集。这些线索促使研究团队深入探索Ym1是否可能是连接免疫细胞与角质形成细胞(KCs)的"神秘桥梁"。

研究人员构建了携带RⅢ单倍型（导致Ym1天然缺失）的BR.Ncf1^*.Ym1^Δ小鼠，通过甘露聚糖(MIP)和咪喹莫特(IMQ)两种银屑病模型展开研究。主要采用的技术包括：流式细胞术分析皮肤免疫细胞亚群、RNA-seq解析转录组特征、骨髓源性巨噬细胞(BMDM)过继转移实验、γδT细胞抗体中和实验，以及原代角质形成细胞功能评估等。

Ym1通过巨噬细胞调控皮肤免疫稳态

在MIP模型中，Ym1缺陷小鼠表现出显著减轻的皮肤病变和关节炎症状，表皮厚度减少60%。流式分析显示，巨噬细胞是最早响应Ym1调控的免疫细胞，在疾病第3天即出现显著差异。过继转移实验证实，输注Ym1缺陷巨噬细胞可使受体小鼠疾病严重度降低40%，而重组Ym1蛋白局部注射则加重病变。

IL-17产生细胞的调控机制

IMQ模型中发现Ym1缺陷小鼠皮肤中IL-17⁺巨噬细胞和γδT细胞分别减少45%和38%。通过γδT细胞中和抗体处理，证实其介导了约50%的IL-17分泌，显著改善皮肤鳞屑评分但未影响表皮增厚，提示Ym1通过多途径发挥作用。

角质形成细胞功能的直接调控

RNA-seq分析揭示Ym1缺陷小鼠皮肤中467个基因下调，其中65个与角蛋白相关（如Krt14、Krt16）。原代KC实验显示，重组Ym1以剂量依赖性方式上调炎症因子（IL-6、IL-1β）2-3倍，并通过CCK-8和EdU实验证实其促进KC增殖率达35%。

这项发表于《Communications Biology》的研究首次阐明Ym1通过三重机制驱动银屑病样炎症：①巨噬细胞依赖性免疫调节；②γδT细胞介导的IL-17产生；③直接激活KC功能。尽管Ym1是啮齿类特有蛋白，但其人类同源物YKL-40和CHIT1已在银屑病患者中异常表达。该研究不仅为理解CLPs家族在皮肤炎症中的作用提供了范式，更重要的是揭示了免疫细胞与上皮细胞互作的新靶点——靶向Ym1调控网络可能成为突破现有IL-17抑制剂局限性的新策略。