魁北克Beauce地区罕见变异与奠基者效应的遗传学解析及其对罕见病管理的启示

本研究通过深度家系分析和全基因组测序技术，揭示了加拿大魁北克Beauce地区因奠基者效应形成的独特遗传结构，鉴定出36个区域性高发的罕见致病变异（如ARCA1相关NM_182961.4:c.15918-12A>G），为区域化罕见病筛查提供重要分子标志。该成果发表于《Communications Biology》，填补了该地区遗传流行病学空白。

　　

在人类遗传学研究领域，奠基者效应（founder effect）常导致特定人群携带罕见致病变异的频率异常升高。加拿大魁北克省因其独特的人口历史——约74%现居人口源自1608-1759年间8000-10000名法国移民的后代，成为研究区域遗传结构的理想模型。尽管Saguenay-Lac-St-Jean(SLSJ)等地区已被广泛研究，但同样具有显著奠基者特征的Beauce地区却长期缺乏系统性遗传调查。该地区自1736年由来自魁北克城周边的移民建立后，由于地理隔离和高生育率，逐渐形成独特的遗传隔离群体，其中最著名的案例是2007年首次报道的"Beauce型共济失调"（ARCA1）。然而，全面解析该地区遗传特征及其对罕见病分布的影响，仍是亟待解决的科学问题。

为填补这一空白，来自Université du Québec à Chicoutimi和Centre Intégré Universitaire de Santé et de Services Sociaux de la Capitale-Nationale的研究团队联合开展了一项跨学科研究。研究人员整合了BALSAC数据库的深度家系记录（含7445名Beauce地区先证者）和两个队列（CARTaGENE与SZ-BP）的全基因组数据，通过创新性地结合群体遗传学与家系分析方法，首次绘制出Beauce地区完整的遗传图谱。研究发现该地区不仅存在显著高于城市人群的近交系数（F）和亲缘系数（φ），其祖先多样性比率（ADR）也显著低于蒙特利尔等城市区域。更重要的是，通过统一流形近似与投影（UMAP）和DBSCAN聚类分析，团队在317名Beauce居民中鉴定出36个区域性高发的罕见致病变异，其中20个为魁北克已知变异（如ARCA1相关NM_182961.4:c.15918-12A>G携带率达1/21），16个为首次报道。这些变异通过身份同源（IBD）片段共享分析被证实源自共同祖先，为临床罕见病诊断提供重要分子标记。该成果发表于《Communications Biology》，为区域化精准医疗实践奠定基础。

研究主要采用三大关键技术：1）基于BALSAC数据库构建深度家系（追溯至17世纪），运用GeneaKit工具计算近交系数、亲缘系数和ADR；2）对29,448例基因型数据（含1362例Beauce样本）进行PC-AiR主成分分析和UMAP降维，结合DBSCAN聚类界定遗传亚群；3）对1,210例WGS数据（317例Beauce集群）进行ClinVar注释和IBD共享分析，筛选区域性高频变异（相对频率差异>10%）。

区域家系结构

通过分析1640-1950年间数据，发现Beauce地区近交系数持续上升且显著高于SLSJ（1940年达亲缘系数的2.5倍），反映其有效种群大小（N_e）长期偏低。祖先多样性分析显示，Beauce与SLSJ的ADR均显著低于蒙特利尔，但形成机制不同：SLSJ源于少数"超级祖先"的高频出现，而Beauce则表现为广泛祖先的均衡高频重现。

区域遗传结构

UMAP可视化清晰分离出Beauce遗传集群（图4），其与城市群体（UrbanQc）的遗传距离甚至大于SLSJ集群。DBSCAN鉴定的20个亚群中，Beauce集群携带者IBD共享片段长度显著延长，证实其遗传隔离特性。

罕见致病奠基变异

36个区域性高频变异中，11个在UrbanQc几乎不存在（如3-甲基戊二酸尿症相关NM_001698.3:c.656-2_656-1del）。值得注意的是，NM_020458.4:c.1001+3_1001+6del在Beauce携带率（1/21）是SLSJ报道值（1/56）的2.7倍，而乳腺癌相关NM_007194.4:c.1100del等3个显性变异也首次被确认为奠基变异。

这项研究不仅首次系统解析了Beauce地区的遗传特征，更建立了"家系-遗传-临床"三位一体的研究范式。其揭示的区域性变异谱系（如ARCA1变异频率较城市人群高21倍）为临床诊断提供直接分子依据，而开发的ADR等新指标为其他隔离群体研究提供方法学参考。研究者特别指出，类似未被充分研究的区域性群体在全球范围内可能广泛存在，通过应用本研究建立的分析框架，有望在现有大型队列中发现更多具有临床意义的遗传亚结构，以有限成本显著提升罕见病筛查效率。这一成果对实现《健康中国2030》提出的"精准医学"目标具有重要借鉴价值。