利用旁路敏感性克服软组织肉瘤中酪氨酸激酶抑制剂耐药性的进化策略

本研究针对软组织肉瘤(STS)患者对多靶点酪氨酸激酶抑制剂(mTKIs)产生获得性耐药这一临床难题，通过体外模型揭示了耐药细胞对同类药物存在交叉耐药性，但发展出对FGFR抑制剂infigratinib的旁路敏感性。研究人员发现sitravatinib能快速诱导这种敏感性，为设计"进化导向"的适应性疗法提供了原理验证。该研究首次在非致癌驱动基因依赖型癌症中证实旁路敏感性的治疗价值，为优化mTKIs临床使用策略开辟了新途径。

　　

在癌症治疗领域，多靶点酪氨酸激酶抑制剂(mTKIs)如pazopanib已被批准用于软组织肉瘤(STS)的治疗，但绝大多数患者最终会产生获得性耐药。与KIT或EGFR等致癌驱动基因突变型癌症不同，这类缺乏明确驱动突变肿瘤的耐药机制尚不清楚，临床上面临着序贯治疗无效、组合疗法无协同效应等困境。面对这一挑战，来自英国癌症研究所的研究团队在《Communications Biology》发表创新性研究，首次将细菌耐药研究中的"旁路敏感性"概念引入STS治疗领域，为克服mTKIs耐药提供了进化治疗新策略。

研究人员采用14种肉瘤细胞系筛选，通过细胞活力测定、集落形成实验、生长曲线分析和凋亡检测等技术，重点以恶性横纹肌样瘤细胞系A204和G402为模型，建立四种mTKIs的耐药亚系。运用磷酸化受体酪氨酸激酶阵列、qPCR和shRNA基因敲降等方法，系统评估了耐药演化过程中的分子特征和药物敏感性变化。

恶性横纹肌样瘤细胞对多种mTKIs敏感

研究发现仅A204和G402两种恶性横纹肌样瘤细胞对所有测试mTKIs敏感，其中anlotinib显示出最强效的增殖抑制和促凋亡作用。这些药物均能剂量依赖性抑制pAKT通路，但仅anlotinib可短暂降低Erk磷酸化。值得注意的是，序贯用药实验显示除anlotinib外，其他mTKIs互换使用无法延缓耐药产生。

耐药亚系呈现共同分子表型

通过长期剂量递增培养获得的耐药亚系(A204PazR、A204RegR等)均表现出：交叉耐药性、PDGFRA表达缺失和基础pAKT水平降低。这些发现也在G402细胞中得到验证，表明不同mTKIs耐药会收敛于相同机制。组合用药分析进一步证实这些mTKIs间无协同效应。

PDGFRA是mTKIs的关键靶点

研究证实PDGFRA是这些细胞对mTKIs敏感的关键介质，表达野生型PDGFRA的细胞对药物敏感，而T674M突变体则产生耐药。这解释了为何不同mTKIs耐药亚系均出现PDGFRA表达缺失这一共同特征。

治疗过程中产生动态药物敏感性

最关键的发现来自时序药物敏感性筛查：在获得完全耐药前，细胞在演化过程中会产生短暂的新弱点。特别是sitravatinib处理13天后，细胞对FGFR抑制剂infigratinib产生显著敏感性。这种旁路特异性在完全耐药细胞A204SitR中持续存在，且与FGFR1表达相关，shRNA敲降实验证实FGFR1是介导该效应的关键分子。

旁路敏感性的分子机制

深入机制研究表明，sitravatinib虽能显著降低但无法完全消除PDGFRA磷酸化，而后续infigratinib处理可彻底阻断残余PDGFRA活性。表达组成型激活突变体PDGFRA Y288C不仅能逆转sitravatinib耐药，同时消除对infigratinib的敏感性，证实PDGFRA信号抑制是该现象的核心机制。

这项研究首次在非致癌基因成瘾型癌症中系统描绘了mTKIs耐药进化过程中的动态敏感性变化，提出"进化导向"的序贯治疗新范式。其重要意义在于：突破传统序贯治疗思维局限，利用肿瘤细胞适应过程中的脆弱窗口期；为临床设计适应性疗法提供分子基础，特别是sitravatinib-infigratinib组合的转化潜力；拓宽旁路敏感性在癌症治疗中的应用范围。该团队发现的动态治疗策略，为改善STS等mTKI治疗肿瘤的临床预后开辟了新途径。