肉桂中丁香脂素通过AMPK通路改善糖尿病相关阿尔茨海默病认知障碍的机制研究

为解决糖尿病相关认知功能障碍(DM-AD)的治疗难题，宁波大学药物发现技术研究所团队从肉桂中分离出丁香脂素(SYR)，通过HFD/STZ诱导的小鼠模型证实SYR通过激活AMPK通路显著改善代谢异常和认知缺陷，其机制涉及抗氧化、抗神经炎症及调节脂代谢。该研究为天然药物治疗代谢性神经退行疾病提供了新靶点。

　　

随着全球糖尿病(DM)患者数量预计在30年内突破7.5亿，糖尿病相关认知障碍已成为严峻的公共卫生挑战。慢性高血糖与阿尔茨海默病(AD)共享胰岛素抵抗、线粒体功能障碍等病理机制，甚至被称为"3型糖尿病"。当前临床缺乏能同时改善代谢异常和神经退行性变的药物，而传统中药肉桂的活性成分——木脂素类化合物因其多靶点作用特性展现出治疗潜力。

宁波大学药物发现技术研究所的研究团队在《Journal of Ethnopharmacology》发表重要成果，首次揭示肉桂主要木脂素成分丁香脂素(SYR)通过激活能量代谢核心调控因子AMPK，在糖尿病相关AD模型中实现代谢调节与神经保护的双重效益。研究人员采用高脂饮食联合链脲佐菌素(HFD/STZ)诱导的DM-AD小鼠模型，结合分子对接、行为学测试和分子生物学技术，系统评估了SYR对代谢参数、认知功能及神经病理的影响。

关键技术方法包括：从肉桂树皮中分离纯化SYR并通过HR-MS和¹H NMR进行结构鉴定；建立HFD/STZ诱导的DM-AD小鼠模型并进行6周药物干预；通过Y迷宫、新物体识别(NOR)和莫里斯水迷宫(MWM)评估认知功能；采用Western blotting检测AMPK磷酸化水平；运用CB-Dock2进行分子对接预测结合位点；测定氧化应激指标(CAT、SOD、GP_X、MDA)和炎症因子表达。

3.1 SYR改善DM-AD模型小鼠代谢症状

研究发现5和15 mg/kg SYR治疗显著降低体重增长(23.7%)和空腹血糖(31.2%)，效果与阳性对照二甲双胍相当。葡萄糖耐量试验(GTT)显示SYR组血糖曲线下面积减少42%，胰岛素耐量试验(ITT)证实胰岛素敏感性提升2.3倍。

3.2 缓解肝功能异常并调节血清生化指标

SYR剂量依赖性降低血清TG(↓37%)、TC(↓29%)和LDL(↓43%)，同时提升HDL(↑28%)。肝酶ALT和AST水平分别下降51%和39%，表明其具有显著的肝脏保护作用。

3.3 改善DM-AD模型认知障碍

行为学测试显示，SYR治疗使Y迷宫自发交替率提高68%，NOR识别指数增加1.9倍。MWM实验中治疗组逃避潜伏期缩短55%，目标象限停留时间延长2.1倍，证实其对空间学习和记忆的显著改善。

3.4 激活AMPK信号通路

Western blotting显示SYR使p-AMPK/AMPK比值提升3.2倍。分子 docking 揭示SYR以-8.9 kcal/mol结合能稳定结合AMPK的C2活性口袋，关键氢键作用涉及Glu49、Gln57等残基。

3.5 减轻脑内氧化应激和神经炎症

SYR显著提升脑组织CAT(↑2.8倍)、SOD(↑3.1倍)和GP_X(↑2.5倍)活性，同时降低MDA水平(↓62%)。促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA表达分别下降71%、65%和58%，抗炎因子IL-10升高2.3倍。

3.6 AMPK依赖性神经保护机制验证

使用抑制剂Compound C后，SYR的认知改善效果被完全抵消：MWM逃避潜伏期反弹82%，NOR识别指数下降64%，同时促炎因子表达恢复至模型组水平，确证AMPK的核心调控作用。

这项研究首次阐明SYR通过AMPK激活发挥"代谢-神经"双重保护作用的分子机制，其改善糖脂代谢、减轻氧化损伤和抑制神经炎症的多靶点特性，为开发抗DM-AD的天然药物提供了重要依据。特别值得注意的是，SYR在15 mg/kg剂量下展现与临床一线药物二甲双胍相当的疗效，且两周亚急性毒性试验显示其对主要器官无显著影响，具有良好安全性。该发现不仅为理解糖尿病与神经退行性疾病的关联提供了新视角，也为开发基于食品同源中药的神经保护剂开辟了新途径。未来研究可进一步探索SYR对Aβ沉积和tau蛋白磷酸化的影响，以及其长期用药的毒理学特征。