条件性MGMT缺失小鼠肝脏肿瘤中FGF-21显著表达与TAM减少的机制研究及其临床意义

研究人员通过LysM-Cre系统构建条件性mgmt缺失小鼠模型，探究肝肿瘤微环境中成纤维细胞生长因子21(FGF-21)与肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的互作机制。研究发现mgmt缺失导致TAM转化引发更严重的细胞损伤，促使FGF-21上调以减轻损伤，这为理解肿瘤微环境调控及开发靶向治疗策略提供了新视角。

　　

在探索肝肿瘤微环境调控机制的过程中，条件性敲除O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的小鼠模型展现出令人瞩目的发现。当研究人员通过LysM-Cre系统特异性敲除mgmt基因后，肝脏肿瘤呈现出显著的成纤维细胞生长因子21(FGF-21)高表达特征，同时肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的数量却明显减少。

实验数据显示，野生型小鼠在肝内注射MC38肿瘤细胞后，血清和肝组织中的FGF-21水平显著升高。深入研究发现，小鼠肝细胞在应对细胞应激、脂多糖刺激或MC38细胞上清液时都会分泌FGF-21。有趣的是，人类肝细胞(HepG2)仅在与CaCO₂条件培养基共培养时产生FGF-21，而与HK2或H292细胞共培养则无此效应。

在mgmt缺失小鼠中，肝内MC38肿瘤的生长受到明显抑制，肿瘤内CD206阳性的TAM数量减少，但FGF-21的产生却更为活跃。机制研究表明，MC38上清液可诱导巨噬细胞向M2样表型极化，而重组FGF-21能进一步增强这种极化效应。特别值得注意的是，mgmt缺失的巨噬细胞在TAM转化过程中表现出独特的细胞应激特征：细胞游离DNA和丙二醛水平升高，最大呼吸能力下降，这些变化在mgmt正常的对照组细胞中均未观察到。引人注目的是，重组FGF-21能够有效中和这种由TAM转化引发的细胞损伤。

这些发现揭示了一个精妙的调控网络：在mgmt缺失的巨噬细胞中，TAM转化过程会引发更严重的细胞损伤，进而导致肿瘤内TAM数量减少；与此同时，机体通过上调FGF-21的表达来减轻这些损伤。这一发现不仅拓展了人们对肿瘤微环境调控机制的认识，也为开发新型抗癌策略提供了重要线索。FGF-21与MGMT在肿瘤发生发展中的相互作用，无疑将成为未来癌症研究的重要方向。