多发性硬化症焦虑的神经行为机制：恐惧过度泛化与脑网络完整性的关键作用

本研究针对多发性硬化症（MS）患者高发却常被漏诊的焦虑症状，通过功能磁共振成像（fMRI）恐惧泛化范式与弥散加权成像（DWI）技术，首次揭示MS焦虑的核心机制为恐惧过度泛化（fear overgeneralization）。研究人员发现患者会将非威胁性刺激误判为威胁，且机器学习模型证实该过程依赖海马（hippocampus）和前脑岛（anterior insula）等通用恐惧处理系统。该成果发表于《Communications Medicine》，为MS焦虑的精准诊疗提供了新靶点。

　　

多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）患者长期面临一个隐形杀手——焦虑障碍。数据显示，MS患者终生焦虑障碍患病率高达35.6%，远超普通人群的29.6%。这种情绪问题不仅加剧认知功能障碍、降低生活质量，甚至可能是MS的前驱症状。但令人担忧的是，临床实践中焦虑常被漏诊或治疗不足。更关键的是，其背后的神经机制一直存在争议：究竟是疾病进展引发的心理反应，还是MS病理直接破坏了恐惧处理脑区？

来自德国马克斯·德尔布吕克分子医学中心（Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association）和夏里特医学院（Charité - Universit?tsmedizin Berlin）的Lil Meyer-Arndt团队决定揭开这个谜题。他们注意到，在普通人群和精神病患者中，恐惧条件反射任务已成功解析焦虑的病理机制，尤其是刺激泛化现象——焦虑者常将安全信号误判为威胁。但这类研究在MS领域几乎空白。

研究人员设计了一项精巧的实验：招募18名伴焦虑的MS患者（PwMSA）、36名无焦虑MS患者（PwMSNA）和23名健康对照（HP），通过环形刺激梯度范式（ring-shaped stimulus continuum）结合fMRI，观察参与者对不同威胁等级刺激的反应。实验中，最大环形（CS+）会伴随电击，最小环形（CS-）绝对安全，中间三个环形（GS1-3）则从未与电击配对。通过记录受试者对每个环形的电击风险评分，构建恐惧泛化梯度。

关键技术包括：1）基于fMRI的恐惧泛化任务，采集全脑活动模式；2）机器学习中的支持向量回归（Support Vector Regression, SVR）跨解码分析，用健康人数据预测MS患者恐惧评分；3）弥散磁共振的解剖约束性纤维追踪（Anatomically Constrained Tractography），量化脑结构网络参数如聚类系数（clustering coefficient）。所有分析均控制疾病时长、病灶体积等混杂因素。

行为学结果显示，PwMSA组的"无差别点"（Point of Indifference, PI）显著偏向CS-方向（PwMSA vs PwMSNA: t=-2.11, p=0.020；PwMSA vs HP: t=-2.95, p=0.003），表明焦虑患者对安全信号的恐惧泛化更强烈。这种差异在控制抑郁和疲劳后依然显著，证实其焦虑特异性。

神经解码中，基于健康人训练的SVR模型成功预测了MS患者的风险评分（PwMSA: r=0.59, p<5×10^-5；PwMSNA: r=0.58, p<5×10^-5），解释34%-35%的方差。区域分析揭示海马（刺激比较）和前脑岛（恐惧激发）是关键节点，印证了Lissek的通用恐惧处理模型——海马通过模式完成（pattern completion）或模式分离（pattern separation）决定是否激活威胁反应。

结构连接组发现更令人振奋：左侧海马（t=4.00, p_FWE=0.043）和颞下回（t=4.40, p_FWE=0.012）的聚类系数与PI正相关，且PwMSA组颞下回连接性显著降低（t=-2.44, p_FWE=0.016）。这意味着这些脑区邻居间的信息交流效率直接影响恐惧泛化程度。

这项研究首次证明：MS焦虑的本质是恐惧处理系统的"误报"——当海马等区域因MS病理导致网络完整性下降时，会错误地将安全信号标记为威胁。这一发现具有双重意义：在理论上，证实了MS焦虑存在显著的通用神经机制成分；在临床层面，为开发针对恐惧泛化的神经调控疗法（如经颅磁刺激靶向海马）提供了依据。正如作者强调，这些功能性机制具有可塑性，这为改变当前MS焦虑治疗困境带来了曙光。