贝伐珠单抗相关肾小球微血管病变的临床病理特征及补体激活机制研究

本研究报道了一例贝伐珠单抗(Bmab)治疗肺腺癌后诱发的罕见肾小球微血管病变(Bmab-GMA)，通过病理活检发现特征性假血栓性沉积物及补体膜攻击复合物(C5b-9)升高，揭示了补体激活在药物性肾损伤中的潜在作用。研究人员系统分析了41例Bmab-GMA患者的临床特征，为抗血管内皮生长因子(VEGF)药物肾毒性的诊断和管理提供了新依据。

　　

在肿瘤靶向治疗时代，抗血管内皮生长因子(VEGF)药物如贝伐珠单抗的肾毒性日益受到关注。这类药物虽能有效抑制肿瘤血管生成，却可能引发高血压、蛋白尿甚至肾功能衰竭等并发症。尤其是一种特殊类型的肾小球微血管病变(Bevacizumab-associated glomerular microangiopathy, Bmab-GMA)，其病理特征既不同于典型血栓性微血管病(TMA)，也不同于其他肾小球疾病，临床诊断常面临挑战。

广东省中医院的研究团队在《BMC Nephrology》发表了一项重要研究，报道了一例59岁男性肺腺癌患者接受贝伐珠单抗治疗后发生的Bmab-GMA。该患者出现新发高血压(180 mmHg)和进行性肾功能恶化(肌酐从99升至156 μmol/L)，肾活检显示特征性改变：光镜下可见肾小球毛细血管内周期性酸-希夫(PAS)染色阳性的假血栓样沉积物，电镜观察到内皮下电子致密沉积物和足突融合(约60%)。尤为关键的是，检测到血清补体膜攻击复合物(C5b-9)显著升高(409 ng/mL)，提示补体激活可能参与发病机制。

研究采用的主要技术包括：肾组织光镜/电镜病理分析、免疫荧光检测(IgA/IgG/IgM/C3等沉积)、血清补体C5b-9定量检测，以及24小时尿蛋白定量等肾功能评估。研究人员还系统回顾了全球报道的41例Bmab-GMA病例，建立了该疾病的临床病理特征谱。

【诊断分析】

通过多学科评估排除了感染、自身免疫等因素，结合用药史和特征性病理改变，确诊为Bmab-GMA。肾活检显示：①系膜区扩张伴基底膜双轨征；②免疫荧光显示多克隆免疫球蛋白沉积(IgA++~++++，IgG++~++++)；③电镜证实内皮下电子致密沉积和足突融合。这些发现与既往报道的抗肿瘤药物肾损伤特征相符。

【病理诊断分析】

【治疗与随访】

停用贝伐珠单抗后联合氨氯地平降压治疗，但随访4个月仍持续蛋白尿(7947 mg/24h)和肾功能异常(eGFR 54.48 mL/min/1.73 m²)，提示部分患者可能存在不可逆损伤。

【讨论】

本研究首次在Bmab-GMA中发现补体激活证据(C5b-9升高)，提出了VEGF抑制导致补体调节失衡的新机制：①VEGF信号缺失使内皮细胞合成补体抑制物减少；②内皮下沉积物激活补体旁路途径。与典型TMA不同，Bmab-GMA的假血栓不含血小板(CD61阴性)，而是由血浆蛋白聚集形成。对41例病例的分析显示，78%患者达到肾病范围蛋白尿，71.4%伴高血压，但72.7%血小板正常，这种"无血小板减少的微血管病"极具特征性。

该研究为临床提供了重要启示：对于接受抗VEGF治疗出现蛋白尿的患者，应考虑Bmab-GMA可能；补体检测可能成为预测预后的生物标志物；针对难治性病例，抗补体治疗(如依库珠单抗)或具潜在价值。这些发现为优化肿瘤靶向治疗的肾毒性管理策略提供了理论基础。