综述：利用变构效应调控蛋白质-蛋白质相互作用：从功能到治疗创新

（编辑推荐）本综述系统阐述了通过变构（allosteric）机制调控蛋白质相互作用（PPIs）的新策略，突破传统"不可成药"界面限制。结合增强分子动力学模拟与机器学习方法，揭示了隐藏变构位点的动态调控机制，为靶向复杂生物网络提供创新治疗路径。

　　

INTRODUCTION

1906年Hedin对胰蛋白酶-抗胰蛋白酶复合物的开创性研究，首次揭示了蛋白质相互作用（PPIs）的调控范式。作为细胞信号传导的核心载体，PPIs通过静电作用、氢键和疏水作用等生化力量维持精密调控。传统正交位点（orthosteric）药物开发因蛋白界面平坦、动态的特性屡遭瓶颈，而变构调控通过远程位点动态重塑蛋白质构象，为靶向"不可成药"靶点开辟新途径。

变构调控的分子机制

变构效应通过三级结构重排实现"多米诺骨牌式"的远程信号传递。最新研究表明，变构位点常呈现动态构象集合态，如G蛋白偶联受体（GPCRs）中发现的变构口袋。通过增强采样分子动力学（enhanced MD）结合马尔科夫状态模型（MSM），研究者成功捕捉到PDZ结构域中μs级尺度的变构通路。机器学习算法（如AlphaFold-Multimer）则能预测变构热点残基，实验验证显示这些位点突变可导致PPIs结合能改变达5.8 kcal/mol。

计算方法的突破

深度突变扫描（DMS）与张力网络分析（TNA）的联用，实现了变构网络的可视化。以p53-MDM2相互作用为例，变构调节剂（如NSC-207895）通过稳定β-折叠的扭转角，使结合亲和力提升300倍。冷冻电镜（cryo-EM）结构解析揭示，变构效应可诱导界面形成新的盐桥网络，如BRD4抑制剂JQ1通过变构导致乙酰化识别区发生3.2?位移。

治疗应用前景

在肿瘤领域，变构调节剂STAT3抑制剂BP-1-102通过破坏磷酸化二聚化界面，显著抑制肿瘤转移。神经退行性疾病中，针对α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集的变构抑制剂能选择性识别寡聚体中间态。最新临床前研究显示，变构PPIs调节剂在克服耐药性方面具有独特优势，如变构EGFR抑制剂EAI045可有效对抗T790M突变。

Conclusion

变构调控为PPIs药物开发提供了范式转换，但仍面临变构位点预测准确性（当前算法精度约68%）、效应分子设计等挑战。随着显微成像技术和人工智能的进步，特别是基于量子计算的多尺度模拟方法兴起，变构药物研发正进入精准设计新时代。这种"远程操控"策略不仅适用于单一靶点，更为系统调控生物网络提供了可能。