新型KRAS G12C抑制剂fulzerasib（GFH925）的发现及其在实体瘤治疗中的突破性进展

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of Fulzerasib (GFH925) for the Treatment of KRAS G12C-Mutated Solid Tumors

针对KRAS G12C突变这一难治性靶点，GenFleet Therapeutics团队通过结构导向药物设计，开发出具有创新四环萘啶酮骨架的fulzerasib（GFH925）。该分子展现出优异的选择性、跨物种药代动力学特性及颅内肿瘤抑制效果，已获中国加速批准用于经治NSCLC患者，为KRAS突变肿瘤治疗提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，RAS基因突变长期被视为"不可成药"靶点，其中KRAS G12C突变约占所有RAS驱动肿瘤的30%。尽管近年来针对该突变的共价抑制剂取得突破，但现有药物仍面临颅内渗透性不足、耐药性等挑战。为攻克这一难题，劲方医药（浙江）有限公司（GenFleet Therapeutics (Zhejiang) Co. Ltd.）的研究团队通过创新药物设计，开发出具有全新作用机制的小分子抑制剂fulzerasib（GFH925），相关成果发表在《Journal of Medicinal Chemistry》。

研究采用结构导向药物设计（structure-based drug design）策略，结合分子对接和构效关系分析，重点优化了化合物的共价结合效率与血脑屏障穿透性。团队建立了包括患者来源异种移植模型（PDX）在内的多物种药效评价体系，并特别验证了药物对颅内转移灶的抑制效果。

分子设计与优化

通过计算机辅助设计构建了基于内酰胺的四环萘啶酮（lactam-based tetracyclic naphthyridinone）全新骨架，该结构通过Cys12共价结合将KRAS G12C锁定在非活性状态。晶体结构解析显示，GFH925与Switch-II口袋形成独特氢键网络，其logP值较同类药物降低0.5单位，预示更好的血脑屏障穿透性。

临床前药效评价

在KRAS G12C突变型NSCLC、结直肠癌PDX模型中，GFH925表现出剂量依赖性肿瘤抑制（TGI 78-92%）。值得注意的是，在建立脑转移模型的动物中，药物浓度达到血浆水平的35%，伴随颅内病灶体积缩小61%。

药代动力学特性

大鼠实验显示其口服生物利用度达67%，半衰期8.2小时。种属差异分析提示人体预测清除率低于0.5 L/h/kg，支持每日一次给药方案。

这项研究首次报道了具有颅内活性的KRAS G12C抑制剂，其创新骨架为克服现有药物局限性提供了新思路。2023年12月，fulzerasib获得中国国家药监局（NMPA）突破性治疗认定，用于二线治疗KRAS G12C突变NSCLC，标志着我国在靶向药物研发领域取得重要突破。该成果不仅为患者带来新希望，其结构优化策略更为其他"不可成药"靶点开发提供了借鉴。