计算机辅助发现天然Sortase A抑制剂：抗多重耐药金黄色葡萄球菌的新策略

为解决多重耐药金黄色葡萄球菌(MDR S. aureus)感染难题，意大利"Magn Gr?cia"大学团队通过分子动力学模拟分析Sortase A(SrtA)构象灵活性，对30万种天然化合物进行虚拟筛选，发现7种结构多样的候选分子。其中2种化合物在体外实验中显示出低微摩尔级SrtA抑制活性，并能显著降低细菌对纤维蛋白原的黏附。该研究为开发抗毒力(antivirulence)药物提供了新天然骨架。

　　

抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大威胁，其中多重耐药金黄色葡萄球菌(MDR S. aureus)的感染尤其令人担忧。这种"超级细菌"能通过表面蛋白锚定关键毒力因子，而这一过程依赖于一种名为Sortase A(SrtA)的膜结合半胱氨酸转肽酶。传统抗生素开发面临耐药性困境，针对毒力因子而非生存必需靶点的"抗毒力(antivirulence)"策略正成为研究热点。

意大利"Magn Gr?cia"大学（Università "Magna Gr?cia" di Catanzaro）的Francesca Alessandra Ambrosio等研究人员在《Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，采用计算机辅助药物发现(CADD)技术，通过分子动力学(MD)模拟揭示SrtA蛋白的构象变化特征，对300,000种天然化合物进行虚拟筛选。研究团队重点关注化合物与不同蛋白构象的结合能力，最终筛选出7个结构多样的候选分子。

关键技术包括：1)分子动力学模拟分析SrtA构象变化；2)基于结构的虚拟筛选；3)类药性(Lipinski规则)和药代动力学预测；4)体外酶活性抑制实验；5)细菌黏附功能实验。

【SrtA构象分析与虚拟筛选】

通过分子动力学模拟发现SrtA存在显著构象变化，据此建立多构象受体模型。虚拟筛选重点关注化合物与活性位点的相互作用，特别是与关键残基Cys¹⁸⁴和Arg¹⁹⁷的结合模式。

【类药性评估】

7个命中化合物均符合Lipinski五规则和Muegge筛选标准，其预测的ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)特性优于现有抗MDR S. aureus药物。

【体外验证】

其中2个化合物显示出低微摩尔级(μM)抑制活性，IC₅₀值显著优于阳性对照。功能实验证实，这些化合物能有效阻断S. aureus对纤维蛋白原的黏附，表明其可抑制内源性SrtA的生物学功能。

该研究首次系统揭示了SrtA蛋白的动态构象特征，并证明天然产物库是发现抗毒力药物的宝贵资源。发现的天然骨架不仅为抗MDR S. aureus药物开发提供了新起点，其多构象结合特性更为克服靶标构象异质性提供了新思路。这种计算机辅助与实验验证相结合的策略，为应对抗生素耐药危机提供了创新方法学范式。