含1,3,4-噁二唑结构的二芳基嘧啶衍生物：靶向HIV-1逆转录酶疏水通道的高效非核苷类抑制剂

为应对HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)的耐药性问题，山东大学药学院团队设计合成了一系列靶向NNRTIs结合口袋疏水域的二芳基嘧啶衍生物。其中化合物18e对野生型及耐药株(Y188L/RES056)的抑制活性(EC50=5.06-54.0 nM)与上市药物ETR相当，且具有更优耐药系数(RF)，分子模拟证实1,3,4-噁二唑吡啶基团是关键药效团。该化合物还展现出良好药代动力学(T1/2=2.35 h)和安全性(LD50>2000 mg/kg)，为抗HIV药物研发提供新思路。

　　

艾滋病防治领域长期面临HIV-1病毒耐药性进化的严峻挑战。尽管非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NNRTIs)是联合抗病毒疗法(ART)的核心组分，但临床常用药物如依非韦伦(EFV)和奈韦拉平(NVP)极易因逆转录酶(RT)的Y181C、K103N等位点突变而失效。更棘手的是，近年来出现的复合突变株(如RES056)对现有药物表现出交叉耐药性，这使得开发具有新型骨架、能有效作用于耐药株的NNRTIs成为当务之急。

针对这一关键科学问题，山东大学药学院药物化学教研室（Key Laboratory of Chemical Biology, Ministry of Education）的Tao Zhang、Xinyong Liu等研究人员聚焦于NNRTIs结合口袋的疏水通道——这是目前临床药物尚未充分开发的区域。研究团队通过理性药物设计，将具有独特空间构型的1,3,4-噁二唑(1,3,4-oxadiazole)结构引入二芳基嘧啶(Diarylpyrimidine, DAPY)骨架，构建了18个新型衍生物，并系统评价了其抗病毒活性和耐药特性。相关成果发表在药物化学领域权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上。

研究采用计算机辅助药物设计(CADD)指导分子优化，通过微波辅助合成技术高效构建1,3,4-噁二唑核心结构。抗病毒活性测试采用MTT法测定化合物对HIV-1Ⅲ_B株(野生型)及临床常见突变株的半数有效浓度(EC₅₀)，并计算耐药系数(Resistance Fold, RF)。药代动力学研究通过SD大鼠静脉注射和灌胃给药，采用LC-MS/MS检测血药浓度。分子对接和分子动力学模拟采用AutoDock Vina和AMBER软件包完成。

结构优化与活性评价

通过系统构效关系分析发现，在DAPY骨架N-1位引入2-吡啶基-1,3,4-噁二唑的化合物18e表现最优。其对野生型HIV-1的EC₅₀达5.06 nM，优于先导化合物(12.3 nM)。特别值得注意的是，18e对临床棘手突变株Y188L和RES056的抑制活性(EC₅₀分别为24.2 nM和54.0 nM)与上市药物依曲韦林(Etravirine, ETR)相当，但耐药系数(RF)更低(Y188L:4.79 vs 6.18; RES056:10.7 vs 13.7)，提示其可能具有更持久的临床有效性。

分子作用机制解析

分子对接显示18e的噁二唑环与RT疏水通道中的Pro236形成关键π-π堆积作用，其吡啶氮原子还与Lys101形成氢键。分子动力学模拟进一步证实，该结合模式能有效适应Y188L突变引起的空腔扩大，这是传统DAPY类药物所不具备的特性。

成药性评价

大鼠药代实验显示18e具有适中的半衰期(T_1/2=2.35 h)和口服生物利用度(F=14.4%)。急性毒性实验中，18e的半数致死量(LD₅₀)超过2000 mg/kg，远高于有效剂量，安全性良好。

该研究通过精准靶向NNRTIs结合口袋的疏水区域，成功开发出具有1,3,4-噁二唑特征结构的新型DAPY衍生物。化合物18e不仅对多重耐药株保持纳摩尔级抑制活性，其独特的结合模式还为克服现有NNRTIs的耐药瓶颈提供了新思路。研究团队特别指出，这是首次证实1,3,4-噁二唑基团能有效稳定RT疏水通道的构象变化，这一发现对指导未来抗HIV药物设计具有重要启示意义。鉴于18e优异的体外活性和初步成药性数据，研究人员已着手开展其临床前开发工作，有望为艾滋病患者提供新的治疗选择。