长效钉合GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂UTG-4在肥胖与动脉粥样硬化治疗中的突破性研究

本研究针对代谢疾病治疗需求，开发了具有长效特性的钉合GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂UTG-4。通过固相Ugi大环化策略构建的该分子在肥胖小鼠中展现出优于semaglutide和tirzepatide的减重、降糖及肝脏保护效果，并在Apoe-/-小鼠中证实其抗动脉粥样硬化作用，为代谢综合征与心血管疾病联合治疗提供新方案。

　　

随着全球肥胖人口突破10亿，代谢性疾病治疗面临重大挑战。当前GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体单激动剂虽能有效降糖减重，但对动脉粥样硬化等并发症改善有限。广州中医药大学基础医学院生理学与整合医学研究中心的Yaqi Zhou等研究人员在《Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，通过创新设计长效钉合型三重受体激动剂，为代谢紊乱与心血管疾病联合治疗提供新策略。

研究采用固相Ugi大环化技术构建外环内酰胺桥接的肽类分子，通过体外活性筛选与药代动力学优化获得先导化合物UTG-4。该分子同时靶向GLP-1受体（GLP-1R）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）和胰高血糖素受体（GCGR），在保持各天然配体平衡活性的基础上显著延长半衰期。实验使用肥胖小鼠模型和Apoe^-/-动脉粥样硬化模型，结合人主动脉内皮细胞（HAECs）的EndMT（内皮-间质转化）评估体系。

分子设计与优化

通过引入外环内酰胺桥的钉合结构，UTG-4在保持三重受体激活能力（EC₅₀均<10 nM）的同时，血清半衰期延长至72小时。X射线晶体学显示其α螺旋构象稳定性较天然肽提高3倍。

代谢改善效应

在DIO（饮食诱导肥胖）小鼠中，UTG-4治疗8周使体重降低28%（semaglutide组为15%），肝脏脂肪含量减少62%。OGTT（口服糖耐量试验）显示其胰岛素敏感性改善效果较tirzepatide提高40%。

心血管保护作用

在Apoe^-/-模型中，UTG-4使主动脉斑块面积减少54%，显著抑制TGF-β/Smad3通路介导的EndMT过程。机制研究表明其通过上调VE-cadherin表达维持内皮屏障功能。

该研究首次证实三重受体协同激活可同时改善代谢参数和血管病变。UTG-4的钉合设计为多靶点肽类药物开发提供新范式，其抗EndMT作用为动脉粥样硬化治疗开辟了新途径。值得注意的是，该分子在等效剂量下未观察到GCGR单激动剂常见的血压升高副作用，表明三重受体平衡激活具有独特优势。这些发现为开发"代谢-心血管"一体化治疗药物奠定了重要基础。