新型RXR激动剂支架的发现：显著偏向同源二聚体激活的选择性调控

为解决RXR（维甲酸X受体）激动剂在多种二聚体形式中活性混杂的问题，德国慕尼黑大学的研究团队开发了一种新型RXR配体化学型。该支架能选择性激活RXR同源二聚体（homodimer）并显著抑制异源二聚体（heterodimer）活性，其纳米级效价与结构机制为靶向核受体信号通路提供了新工具，相关成果发表于《Journal of Medicinal Chemistry》。

　　

在核受体信号传导的复杂网络中，维甲酸X受体（Retinoid X Receptor, RXR）如同一个"分子变色龙"，能与多种配体激活的转录因子形成异源二聚体（heterodimer），参与调控从代谢平衡到神经元存活等生理过程。这种多面性虽然赋予了RXR治疗癌症、炎症、代谢综合征和神经退行性疾病的潜力，却也导致现有激动剂如贝沙罗汀（bexarotene）产生难以预测的脱靶效应。当RXR与PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）等伙伴形成异源二聚体时，可能引发甘油三酯升高、甲状腺功能异常等副作用，这成为开发精准靶向药物的关键瓶颈。

针对这一挑战，德国慕尼黑大学（Ludwig-Maximilians-Universit?t München）药学院的Felix Nawa、Daniel Merk等研究者展开了一项突破性研究。他们通过结构导向的药物设计，发现了一种全新RXR配体化学型，该支架能像"分子剪刀"般精确区分RXR的同源二聚体（homodimer）与异源二聚体激活途径。研究显示，优化后的化合物对RXR同源二聚体的激活效力达到纳摩尔级别，而对RXR-PPARγ等异源二聚体的激活活性则较贝沙罗汀显著降低。更令人振奋的是，共晶结构分析揭示该配体通过诱导RXR配体结合域（LBD）的特异性构象变化，形成与经典激动剂截然不同的"分子指纹"，这为理解RXR信号的选择性调控提供了结构基础。

研究团队主要运用了三种关键技术：基于结构的虚拟筛选从化合物库中初筛候选分子；表面等离子共振（SPR）检测配体与RXR的结合动力学；X射线晶体学解析配体-RXR LBD复合物三维结构（分辨率达2.1?）。这些方法相互印证，构建了从分子识别到功能调控的完整证据链。

在"Scaffold Identification and Optimization"部分，研究者通过系统构效关系研究，将先导化合物的RXR激活效力提升300倍，同时保持对PPARγ/RXR异源二聚体的低活性。晶体结构显示，该支架的联苯基团与RXR LBD的H5螺旋形成独特相互作用，这与贝沙罗汀诱导的H12螺旋位移机制形成鲜明对比。

"Dimer-Selective Activation Profiling"实验证实，新化合物在报告基因检测中呈现显著的同源二聚体偏好性——当RXR以同源二聚体形式存在时，其EC₅₀为87nM，而对RXR-LXR（肝X受体）异源二聚体的激活需要超过10μM浓度。这种超过100倍的选择性窗口远超现有临床药物。

"Structural Basis of Selectivity"部分通过比较结构生物学揭示，新配体诱导的RXR LBD构象变化主要发生在β-sheet区域，导致共激活因子结合界面发生微调。这种"局部重塑"模式不同于传统激动剂的全局构象变化，可能解释其对不同二聚体组合的差异化调控能力。

这项研究不仅提供了首个具有显著同源二聚体选择性的RXR化学型，更开创性地证明：RXR的不同分子活性可以通过配体结构精确"分频"。这种策略为开发更安全的核受体靶向药物指明方向——未来或可设计分别靶向RXR同源二聚体、RXR-PPARγ、RXR-LXR等特定复合物的"精准激动剂"，从而规避现有药物的系统性副作用。论文中揭示的"局部构象调控"机制，对理解其他核受体的选择性激活也具有普适意义。正如研究者强调，这项工作"为探索RXR同源二聚体在生理病理中的独特功能提供了首个分子工具"，其价值将随着后续生物学研究的展开而持续显现。