综述：IgA肾病临床试验概述

这篇综述系统梳理了IgA肾病（IgAN）的临床试验进展，重点探讨了针对黏膜免疫、B细胞活化、补体系统等关键靶点（如Gd-IgA1、APRIL/BAFF、ETAR）的新型疗法（如DR-budesonide、sparsentan、iptacopan），强调了蛋白尿减少作为替代终点的临床价值，为优化治疗策略提供了循证依据。

　　

背景

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，以年轻成人高发为特征，其病理核心是半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）在肾小球系膜区的沉积。这种异常免疫复合物触发炎症反应，导致进行性肾损伤。近年来，蛋白尿减少被确立为评估治疗效果的替代终点，极大推动了临床试验设计，使得针对不同病理环节的疗法得以加速开发。

关键治疗进展

1. 内皮素受体拮抗剂（ERAs）

• Sparsentan：全球首个获批的IgAN双重靶向药物，通过阻断AT1和ETAR受体实现蛋白尿降低49.8%（PROTECT试验），eGFR斜率显著改善。需注意其水肿风险及REMS监测要求。

• Atrasentan：选择性ETAR抑制剂（ALIGN试验），联合ACEi/ARB使蛋白尿下降38.1%，无严重心衰事件，获FDA加速批准。

• SC0062：新一代ETAR拮抗剂，保留ETBR信号以减少体液潴留，II期试验中40%患者蛋白尿降幅≥30%。

2. 靶向肠道黏膜免疫

• 延迟释放布地奈德（DR-budesonide）：特异性抑制回肠淋巴组织，降低Gd-IgA1生成（NEFIGARD试验），UPCR减少27%，eGFR年下降率减缓1.27 mL/min/1.73 m²。KDIGO指南推荐用于eGFR≥35 mL/min/1.73 m²的高危患者。

3. B细胞调节剂

• Atacicept/Telitacicept：双重抑制BAFF/APRIL，中国研究显示蛋白尿减少达67%，但长期感染风险待观察。

• Sibeprenlimab：APRIL单抗精准降低IgA分泌，UPCR降幅与剂量相关，且保留疫苗应答能力（如抗SARS-CoV-2 IgG）。

4. 补体系统抑制剂

• Iptacopan：口服因子B抑制剂（替代途径），9个月UPCR下降显著，需配合脑膜炎球菌疫苗接种。

• Ravulizumab：C5单抗每8周给药一次（SANCTUARY试验），蛋白尿降低30.1%，无严重感染报告。

• RNA疗法：IONIS-FB-LRx通过抑制CFB mRNA实现持续补体调控，UPCR降幅45%。

争议与挑战

• ACTH凝胶：虽可降低蛋白尿（2.6→1.3 g/24h），但因证据有限、成本高昂未被指南推荐。

• CD38抑制剂Felzartamab：选择性清除浆细胞，15个月疗效持续但样本量小，需III期验证。

• 患者分层缺失：当前试验对快速进展型、高慢性化评分或特殊人群（如低eGFR<30）数据不足。

未来方向

联合疗法（如SGLT2i+ERA）、组织学终点评估及个体化用药策略将成为研究重点。补体与B细胞靶向药物的序贯应用可能改写IgAN治疗范式，但需平衡疗效与长期安全性。