斑马鱼模型揭示PHF21A在神经发育与癫痫中的关键作用

本研究通过CRISPR/Cas9技术构建phf21ab基因敲除斑马鱼模型，结合患者临床数据与动物实验，首次系统阐明PHF21A（BHC80复合体组分）变异导致婴儿痉挛症（IESS）的致病机制。发现PHF21A缺失引发前脑/中脑体积显著减小及癫痫样放电（6/25），为神经发育障碍（DD）与癫痫的分子机制提供新见解。

　　

Highlight

斑马鱼模型揭示PHF21A在神经发育与癫痫中的关键作用

背景

PHF21A基因编码BRAF组蛋白去乙酰化酶复合体80（BHC80）蛋白，该蛋白在人脑中高表达，对神经发育和癫痫发作具有关键调控作用。然而，PHF21A变异在人类疾病中的致病机制尚未完全阐明。

方法

对3例携带PHF21A变异的患者进行全外显子测序，并通过CRISPR/Cas9技术构建phf21ab基因敲除斑马鱼模型验证表型。

结果

3例患者均携带PHF21A新生致病性变异，表现为婴儿痉挛症（IESS）。值得注意的是，所有患者在癫痫发作前已出现发育迟缓（DD）。其中1例合并自闭症谱系障碍（ASD）和巨头畸形。脑MRI显示2例患者存在额颞部蛛网膜下腔增宽和脑室扩大。治疗后2例达到无发作状态。在斑马鱼模型中，phf21ab敲除组前脑、中脑及全脑面积显著小于Cas9对照组，25条敲除鱼中有6条出现癫痫样放电。

结论

PHF21A致病性变异对神经发育和癫痫发作具有重要影响。斑马鱼模型揭示的神经解剖学改变和致痫活性，证实了PHF21A在神经发育和癫痫中的关键作用。