短链脂肪酸通过甘油磷脂代谢调控脓毒症发展的核心机制：多组学整合分析

本研究针对脓毒症（Sepsis）高死亡率且缺乏特异性治疗靶点的临床难题，通过整合小鼠模型、非靶向代谢组学、人类转录组学（GSE185263、GSE54514）、单细胞RNA测序（GSE167363）和孟德尔随机化等多组学策略，揭示了短链脂肪酸（SCFAs）通过调节甘油磷脂（GPL）代谢通路（涉及CASP5、GPR84等5个核心靶点）改善脓毒症预后的分子机制。研究发现SCFAs通过抑制单细胞亚群Monocytes1的炎症反应并恢复GPL代谢稳态，为脓毒症的精准治疗提供了新靶点。

　　

脓毒症作为一种由感染引发的全身炎症反应综合征，每年全球发病超3000万例，死亡率高达16%-33%。尽管早期抗生素和液体复苏是当前主要治疗手段，但缺乏特异性药物导致临床预后不佳。尤其值得注意的是，85%的脓毒症患者会出现胃肠功能障碍，而肠道菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）的减少可能加剧这一恶性循环。既往研究虽证实SCFAs可通过调节免疫和代谢改善脓毒症结局，但其具体机制仍不明确，这严重阻碍了靶向治疗的开发。

针对这一科学难题，贵州省人民医院的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项突破性研究。该研究通过多组学整合分析，首次揭示了SCFAs通过调控甘油磷脂（Glycerophospholipid, GPL）代谢通路在脓毒症中的核心作用。研究人员采用60只C57BL/6小鼠构建盲肠结扎穿孔（CLP）模型，结合人类血液转录组数据、单细胞测序和孟德尔随机化分析，系统解析了SCFAs的分子机制。

关键技术包括：1）通过机器学习（SVM-RFE和LASSO回归）从76个差异表达基因中筛选出5个SCFA相关枢纽基因（CASP5、GPR84、MMP9、MPO、PRTN3）；2）利用单细胞RNA测序定位关键基因至单细胞亚群Monocytes1；3）非靶向代谢组学发现GPL代谢是SCFAs干预下最显著改变的途径；4）孟德尔随机化验证GPL通路基因与脓毒症发病率/28天死亡率的因果关系。

关键结果

1. 差异基因筛选与机器学习建模

   通过人类血液转录组分析鉴定出76个脓毒症相关差异基因，机器学习锁定5个核心靶点。分子对接显示GLPG-1205（ΔG=-7.64 kcal/mol）和SETOGEPRAM（ΔG=-4.95 kcal/mol）与GPR84具有高亲和力结合。

1. 单细胞时空动态分析

   单细胞测序揭示Monocytes1亚群（富集ABC转运蛋白/亚油酸代谢通路）在脓毒症进展中的核心作用。伪时序轨迹显示该亚群主要分布于终末分化状态（State5/6），其比例与患者生存率显著相关。

2. 代谢重编程机制

   小鼠脑组织代谢组学显示SCFAs显著调控GPL代谢（p<0.0001），其中MMP9与GPL活性相关性最强（R=0.57）。孟德尔随机化证实PLA2G2A可降低脓毒症风险（OR=0.936），而CHKB增加28天死亡率（OR=1.648）。

结论与意义

该研究首次阐明SCFAs通过“免疫-代谢”双途径改善脓毒症的分子机制：一方面通过抑制CASP5依赖性细胞焦亡（Pyroptosis）和MPO/PRTN3介导的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成；另一方面通过PLA2G2A增强GPL代谢通量。尽管临床转化仍需解决脂质制剂禁忌证和SCFAs化学异质性等问题，但研究为脓毒症提供了Monocytes1作为分层生物标志物的新思路，以及GPR84靶向药物（如GLPG-1205）的研发依据。

这项多组学研究不仅为理解脓毒症发病机制提供了新视角，也为开发基于微生物代谢产物的精准疗法奠定了理论基础。未来研究需聚焦人类队列验证和SCFAs递送系统的优化，以推动其临床转化应用。