GATA3非编码变异通过增强子RNA(eRNA)介导基因组重编程促进白血病中CRLF2异常表达的机制研究

本研究针对Ph样B细胞急性淋巴细胞白血病(Ph-like B-ALL)中GATA3 rs3824662非编码变异如何通过调控增强子RNA(eRNA)导致CRLF2过表达的机制难题，通过多组学分析揭示了eRNA_G3在变异携带者中特异性高表达并与CRLF2表达正相关的调控网络。研究发现该变异通过改变染色质开放性促进GATA3异构体表达，首次证实eRNA参与GATA3-CRLF2信号轴异常激活，为Ph-like ALL的分子分型和靶向治疗提供新思路。

　　

在儿童血液系统恶性肿瘤中，Ph样B细胞急性淋巴细胞白血病(Ph-like B-ALL)因其独特的分子特征和不良预后备受关注。这类白血病存在一个令人费解的现象：约60%患者携带GATA3基因rs3824662位点的非编码变异，该变异与CRLF2基因过表达(CRLF2-high)显著相关，但二者间的调控机制始终未明。更棘手的是，临床上发现部分CRLF2-high患者并不携带该变异，暗示还存在其他未被发现的调控因素。随着表观遗传学研究的深入，增强子RNA(eRNA)这类非编码RNA在基因调控中的作用逐渐浮出水面，但其在白血病中的具体功能仍是未解之谜。

中国国家癌症中心的研究人员通过整合TARGET国际队列和巴西多中心队列的基因组数据，首次系统研究了GATA3变异与eRNA的协同调控机制。研究采用全基因组测序(WGS)鉴定rs3824662基因型，通过RNA-seq分析eRNA表达谱，结合增强子注释数据库(HeRA)和生物信息学管道(PET)进行多维度解析。

结果部分显示：

1. 分子特征分析：在126例B-ALL患儿中，16%符合Ph-like ALL标准，rs3824662 A/A基因型使患病风险增加1.8倍。值得注意的是，该变异对GATA3表达的促进作用不限于Ph-like亚型，但对CRLF2的调控具有亚型特异性。

2. eRNA调控网络：发现位于chr10:8,443,562-8,449,563的eRNA_G3在变异携带者中显著上调，且与CRLF2表达呈正相关。更引人注目的是，eRNA_G3与位于CRLF2远端超级增强子区的eRNA_C4存在表达相关性，暗示二者可能形成染色质环参与调控。

3. 异构体表达模式：GATA3的四个剪接异构体(GATA3-001至004)中有三个在变异样本中表达升高，表明该非编码变异可能通过改变转录本平衡影响蛋白功能。

4. 临床验证：在144例巴西验证队列中，通过RT-qPCR证实eRNA_G3与CRLF2表达的正相关关系，但发现种族间等位基因频率存在差异(巴西38.9% vs TARGET 59.5%)。

这项研究首次阐明GATA3非编码变异通过"染色质开放-eRNA激活-异构体失衡"的三级调控网络促使CRLF2过表达的新机制。不仅完善了Ph-like ALL的分子发病理论，更鉴定出eRNA_G3等可作为潜在治疗靶点。特别值得注意的是，eRNA_G3与CRLF2的表达相关性独立于变异状态存在，这为解释野生型患者的CRLF2-high现象提供了新视角。未来针对eRNA的干预策略或可成为克服当前靶向治疗耐药的新突破口。论文创新性地将非编码变异、染色质动态与非编码RNA调控网络整合分析，为复杂血液肿瘤的机制研究树立了新范式。