ALOX5通过NF-κB通路调控血管平滑肌细胞焦亡影响腹主动脉瘤形成的机制研究

本研究针对腹主动脉瘤（AAA）缺乏有效药物治疗的临床难题，揭示了花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5）通过激活NF-κB通路促进血管平滑肌细胞（VSMCs）焦亡（pyroptosis）的关键机制。研究人员通过构建Ang II诱导的ApoE-/-小鼠AAA模型，结合MA-VSMCs细胞实验，证实ALOX5抑制剂可显著减轻血管壁炎症浸润、氧化应激及胶原沉积，并通过调控NLRP3/caspase-1焦亡通路抑制AAA进展。该研究为AAA靶向治疗提供了新策略，具有重要转化医学价值。

　　

腹主动脉瘤（AAA）如同潜伏在血管壁的"定时炸弹"，其破裂死亡率高达80%，而当前临床仅能通过高风险手术干预。更棘手的是，这种疾病的发病机制犹如错综复杂的分子迷宫，涉及炎症风暴、氧化应激和血管平滑肌细胞异常死亡等多重因素。尽管已知细胞焦亡（pyroptosis）——一种伴随炎症因子"爆炸式"释放的程序性死亡方式——参与AAA进程，但调控这一过程的关键"开关"尚未明确。

北京新诺茵生物科技有限公司的研究团队将目光聚焦于脂氧合酶家族成员ALOX5。这个既能催化花生四烯酸代谢，又能调控炎症反应的多面手，在心血管疾病中扮演着双重角色。研究人员通过精妙的实验设计，揭开了ALOX5在AAA中不为人知的致病机制：它如同分子交响乐的指挥家，通过激活NF-κB信号通路，指挥NLRP3炎症小体奏响血管平滑肌细胞的焦亡"死亡进行曲"。

研究采用Ang II灌注ApoE^-/-小鼠构建AAA模型，结合血管超声和病理染色评估动脉扩张；通过MA-VSMCs细胞模型，采用siRNA干扰和过表达技术调控ALOX5表达；利用Western blot检测焦亡相关蛋白（NLRP3/caspase-1/ASC），Hoechst 33342/PI双染观察细胞膜完整性，ELISA检测炎症因子（IL-1β/IL-6/IL-18），并运用DCFH-DA探针法测定ROS水平。

ALOX5抑制缓解小鼠AAA发生

Ang II诱导的AAA小鼠腹主动脉直径扩张50%以上，血管壁呈现典型"洋葱皮"样分层结构，而ALOX5抑制剂AZD4407处理组动脉扩张显著改善。Western blot显示AAA组织中ALOX5表达量较假手术组增加3.2倍（P<0.001），这为"ALOX5是AAA进展的加速器"提供了直接证据。

ALOX5改善AAA病理改变

HE染色显示模型组血管壁出现"千层饼"状炎性浸润，Masson染色则显示胶原纤维沉积增加2.8倍（P<0.01）。而抑制剂组血管结构保持"钢筋水泥"般的完整性，胶原沉积减少67%，提示ALOX5通过破坏血管壁"建筑结构"促进AAA。

ALOX5调控炎症与氧化应激

ELISA数据显示模型组IL-1β和IL-18水平飙升4-5倍，如同"炎症因子风暴"；同时氧化应激指标MDA升高3.1倍，SOD活性下降62%（均P<0.001）。抑制剂组这些指标均显著逆转，证实ALOX5是炎症-氧化应激"恶性循环"的关键枢纽。

细胞实验揭示分子机制

在Ang II刺激的MA-VSMCs中，ALOX5沉默使PI阳性细胞减少68%，焦亡相关蛋白表达降低2.3-3.5倍（P<0.01）。尤为关键的是，NF-κB抑制剂BAY11-7082能完全抵消ALOX5过表达引起的"细胞死亡潮"，这如同找到了ALOX5作恶的"帮凶"——NF-κB通路。

这项研究首次绘制出"ALOX5-NF-κB-焦亡"的完整致病轴，为AAA治疗提供了三方面突破：其一，ALOX5抑制剂可成为预防AAA破裂的"分子盾牌"；其二，针对血管平滑肌细胞焦亡的干预策略可能比传统抗炎治疗更有效；其三，NF-κB通路作为ALOX5下游效应器，为多靶点联合治疗提供新思路。正如研究者Wang L等强调的，这项发现不仅解开了AAA发病的分子谜团，更将实验室发现向临床转化推进了关键一步。未来研究需进一步验证ALOX5抑制剂在灵长类模型中的疗效，并探索其与现有手术方案的协同效应。