豚鼠心肌细胞机械恢复特性的计算模型重构与机制解析

本研究通过优化豚鼠心室肌细胞数学模型，解决了传统模型中L型钙通道(ICa)电压依赖性失活时间常数过高与兰尼碱受体(RyR)适应速率不准确的问题。研究人员重构了动作电位时程(APD)、ICa和等长收缩力(Ft)的恢复曲线，揭示ICa快速恢复是机械恢复(MR)初始陡峭相的关键，而RyR快速适应(k=100 s-1)主导缓慢相。该模型为心律失常治疗靶点筛选提供了新工具，成果发表于《Scientific Reports》。

　　

心脏每次搏动后需要时间恢复收缩能力，这种现象称为机械恢复(Mechanical Restitution, MR)。自1958年Braveny和Kruta首次定义以来，科学家发现MR包含两个阶段：快速初始相(Phase I)与缓慢线性相(Phase II)。前者主要反映L型钙通道(ICa)的恢复，后者则与肌浆网(SR)钙释放能力相关。然而，现有豚鼠心肌细胞模型存在明显缺陷——其设定的ICa电压依赖性失活(VDI)时间常数(τ_VDI)在静息电位下达600毫秒，导致无法模拟实验观察到的MR快速起始相(t_rec,50≈220毫秒)。此外，调控SR钙释放的兰尼碱受体(RyR)适应速率参数在不同模型中差异巨大(10-100 s^-1)，严重影响模型预测准确性。

针对这些关键问题，捷克马萨里克大学医学院生理学系的Michal Pasek团队改进了其发布的豚鼠心室肌细胞数学模型。研究人员首先用Luo-Rudy模型中的原始τ_VDI公式替换原有参数，将静息电位下的τ_VDI从600毫秒降至50毫秒；同时增强钙依赖性失活(CDI)机制，将模式转换参数γ提高2.21倍以防止高频刺激下的钙超载。模型还整合了20%的T管钠钙交换体(INaCa)进入dyadic空间，并采用Rice等描述的细胞收缩机制。通过遗传算法优化参数后，该模型成功复现了37°C下APD、ICa和Ft的恢复曲线。

关键技术包括：1) 基于MATLAB 2017B的ODE15s求解器实现心肌细胞电-机械耦合建模；2) 遗传算法优化SR钙转运和收缩装置相关参数；3) 动态稳态分析(600秒预刺激后评估恢复曲线)；4) 采用双指数函数拟合Ft增长数据。

研究结果揭示：

机械恢复的双相特性

模型显示Ft恢复包含快速相(T1=66 ms)和缓慢相(T2=424 ms)。ICa恢复主导初始相(v_rel,ini=3.49 s^-1)，而RyR从封闭适应态C2恢复控制缓慢相(v_rel,end=0.32 s^-1)。

RyR适应速率的关键作用

将RyR适应速率常数k_c⁺设为100 s^-1时，模型最佳匹配实验数据。降低该值会导致Ft恢复过快并出现非生理性超射。

膜电流阻断的频率依赖性效应

50%抑制INaCa或INaK会显著减缓1Hz刺激下的Ft恢复，而ICa阻断影响微弱。但在4Hz时，这些效应仅出现在突然延长刺激间隔后，表现为Ft增强。

这项研究修正了传统模型中τ_VDI的严重高估问题，证实豚鼠心肌细胞的RyR适应速率处于报道范围上限(100 s^-1)。模型预测INaCa和INaK抑制可能通过减缓低频下的Ft恢复来稳定心律，为抗心律失常药物开发提供了新思路。该成果不仅解决了计算心血管领域长期存在的参数争议，其优化的多尺度建模方法也为其他物种心肌细胞研究提供了范式。未来研究需验证该模型在病理状态(如心衰)下的预测能力，并进一步探索RyR适应速率的种属特异性差异。