新型杂环基羧甲基纤维素偶联物的合成及其靶向HCT116、MCF7、PC3和A549细胞的抗癌活性研究

本研究针对癌症治疗中药物选择性和安全性不足的问题，开发了基于吡啶骨架的杂环-羧甲基纤维素(CMC)偶联物。研究人员通过2-氰基-N'-(芳基/杂芳基亚乙基)乙酰肼与2-氰基-3-(杂芳基)丙烯酸乙酯反应合成新型衍生物，并利用FTIR、NMR和SEM等技术表征结构。结果显示化合物4b和7c对HCT-116、PC3和A549癌细胞具有显著选择性(IC50低至3.7 μg/mL)，同时对正常RPE-1细胞毒性较低，为开发高效低毒抗癌药物提供了新思路。

　　

癌症作为全球第二大死因，其治疗面临药物毒性大、选择性差等关键挑战。传统化疗药物常因缺乏靶向性导致严重副作用，而肿瘤细胞对现有药物的耐药性又加剧了这一困境。在此背景下，杂环化合物因其独特的生物活性成为抗癌药物研发的热点，其中吡啶骨架因与生物体内代谢过程高度相关而备受关注。与此同时，生物聚合物如羧甲基纤维素(CMC)凭借其生物相容性和低毒性，为药物递送系统提供了理想载体。如何将杂环药物的高效抗癌活性与生物聚合物的安全性优势相结合，成为突破现有治疗瓶颈的重要方向。

针对这一科学问题，研究人员设计并合成了一系列新型杂环基羧甲基纤维素偶联物。研究首先通过2-氰基-N'-(芳基/杂芳基亚乙基)乙酰肼与2-氰基-3-(杂芳基)丙烯酸乙酯的迈克尔加成反应构建吡啶并[2,1-b][1,3,4]恶二嗪-7-羧酸骨架，随后与CMC进行偶联制备复合材料。结构表征采用傅里叶变换红外光谱(FTIR)分析官能团变化，扫描电子显微镜(SEM)观察形貌特征，X射线衍射(XRD)测定结晶性变化。抗癌活性通过MTT法评估，使用HCT-116(结肠癌)、MCF-7(乳腺癌)、PC3(前列腺癌)和A549(肺癌)四种癌细胞系及RPE-1正常细胞系，同时通过Griess试剂法检测RAW264.7巨噬细胞中一氧化氮(NO)水平以评估抗炎活性。

合成与表征

通过多步反应成功构建了含吡啶核心的杂环化合物7a-d，¹H NMR显示化合物7c在δ 4.47和4.96 ppm处出现亚甲基和次甲基特征峰。FTIR证实CMC复合材料中羟基(3500 cm^-1)和羧基(1650 cm^-1)振动峰增强，SEM显示CMC/ECFA呈现纤维分裂形貌，XRD表明复合材料结晶度降低，这些变化证实了杂环与CMC的成功结合。

抗癌活性评估

化合物4b和7c表现出最优抗癌活性：4b对HCT-116、PC3和A549的IC₅₀分别为3.7、32.81和19.96 μg/mL；7c对应值为12.6、53.54和11.4 μg/mL。值得注意的是，两者对正常RPE-1细胞的毒性显著低于癌细胞，显示良好选择性。

安全性与机制探索

NO抑制实验表明化合物抗癌作用不依赖抗炎途径，LPS刺激的RAW264.7细胞中NO水平未受显著影响，提示其作用机制可能直接靶向肿瘤细胞增殖通路而非通过调节炎症微环境。

该研究成功开发出兼具高效抗癌活性和良好生物安全性的CMC-杂环复合材料。化合物4b和7c对多种癌细胞系表现出纳摩尔级活性，同时保持对正常细胞的安全性，其选择性指数显著优于传统化疗药物。虽然具体分子机制仍需进一步阐明，但该工作为开发基于生物聚合物的靶向抗癌药物提供了新策略，特别是将合成杂环的药物活性与天然聚合物的递送优势相结合的设计思路，对推动抗癌药物研发具有重要启示意义。研究结果发表于《Scientific Reports》，为后续临床前研究奠定了坚实基础。