β-间二酚酸通过调控肝脏脂代谢与炎症通路阻止ob/ob小鼠代谢相关脂肪肝病进展

推荐：本研究针对代谢相关脂肪肝病(MASLD)缺乏有效治疗手段的临床难题，发现天然酚类化合物β-间二酚酸(β-RA)可通过激活HNF4α转录因子调控脂代谢，抑制中性粒细胞脱颗粒和MPO、Anxa5等炎症标志物，在ob/ob小鼠模型中显著改善肝脏脂肪变性和炎症损伤，为开发新型MASLD/MASH治疗策略提供实验依据。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，代谢相关脂肪肝病(MASLD)已成为重大公共卫生问题。这种疾病谱从单纯肝脂肪变性可进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，最终导致肝硬化和肝癌。尽管甲状腺激素受体β激动剂Resmetirom已获批治疗MASH，但其30%的有效率和高昂成本凸显临床需求远未满足。更棘手的是，MASLD发病机制复杂，涉及线粒体功能障碍、脂代谢紊乱和慢性炎症等多重因素，而现有治疗手段难以同时靶向这些关键环节。

西班牙格拉纳达生物卫生研究所(Instituto de Investigación Biosanitaria Ibs.Granada)的研究团队将目光投向天然酚类化合物β-间二酚酸(β-RA)。这种4-羟基苯甲酸的结构类似物此前被证实可调节辅酶Q(CoQ)生物合成，但在MASLD中的治疗潜力尚未明确。研究人员利用经典的瘦素缺陷ob/ob小鼠模型，结合人类HepG2肝细胞系，系统评估了β-RA对肝脏脂肪沉积和炎症的调控作用。

研究采用的主要技术包括：16周长期动物实验观察表型变化，RNA-seq转录组分析揭示分子机制，H&E和油红O染色定量肝脏脂肪沉积，ELISA检测血清ALT/AST等肝损伤标志物，以及体外建立脂肪酸诱导的HepG2细胞脂肪变性模型验证直接作用。

2.1 β-RA阻止ob/ob小鼠肝脏脂肪变性

通过长达11周的干预发现，β-RA治疗使ob/ob小鼠肝脏重量/体重比显著降低32%，油红O阳性面积减少64%。组织学显示该化合物同时改善大泡性和小泡性脂肪变，NAS评分降低51%。值得注意的是，这些改善独立于体重变化，且不改变摄食量或脂肪组织占比。

2.2 β-RA诱导肝脏转录组重编程

RNA-seq分析揭示β-RA可逆转54个差异表达基因，包括下调促炎因子Ly6d(4.2倍)和上调胆固醇转运蛋白Abcg8(3.1倍)。通路分析显示其显著抑制中性粒细胞脱颗粒(z-score=-2.3)和IL-8信号通路，同时激活HNF4α调控网络(z-score=+1.5)。这些变化在蛋白水平得到验证，COQ7等CoQ合成关键酶表达上调。

2.3 作用机制解析

与饮食诱导肥胖模型不同，β-RA未能恢复ob/ob小鼠白色脂肪组织线粒体CoQ₁₀水平，说明其肝脏保护作用不依赖CoQ代谢。体外实验证实β-RA可直接抑制HepG2细胞脂滴积累(IC₅₀=22μM)，提示其具有细胞自主性作用。

2.4 临床转化潜力

药代动力学数据显示β-RA具有198分钟的血浆半衰期和良好安全性。按体表面积折算，人类等效剂量为1.6-2.8g/天，与常用酚类补充剂剂量相当。

这项发表在《Pharmacological Research》的研究首次阐明β-RA通过双重机制改善MASLD：一方面通过HNF4α重建脂代谢稳态，另一方面独立抑制肝脏炎症反应。特别值得注意的是，该化合物在严重瘦素信号缺陷的ob/ob模型中仍保持疗效，这为治疗瘦素抵抗患者提供了新思路。研究同时揭示了组织特异性效应——虽然β-RA能上调脂肪组织COQ蛋白表达，但仅在肝脏表现出显著功能改善，这种选择性可能与其药代动力学特征有关。未来研究需进一步明确β-RA是否可作为瘦素增敏剂，以及其在纤维化模型中的效果。鉴于β-RA作为天然化合物的成本优势和良好安全性，这项发现为开发经济有效的MASLD联合治疗方案奠定了重要基础。