新型噻唑烷酮[5,4-d]异恶唑衍生物的合成、计算机模拟与降糖活性研究：针对PPAR-γ靶点的抗糖尿病新策略

研究人员针对II型糖尿病治疗中现有药物（如吡格列酮）易致体重增加的缺陷，设计合成了一系列二氢噻唑并异恶唑-5-酮衍生物（4a–4j、5a–5e），通过Knoevenagel缩合、Mannich胺烷基化及羟胺环化反应构建新型化合物。体内实验显示化合物4j和5c在链脲佐菌素-烟酰胺诱导的糖尿病小鼠模型中表现出显著降糖效果且无体重增加副作用，分子对接证实其与PPAR-γ受体强结合，为开发更安全的抗糖尿病药物提供了新思路。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生的重大挑战，其中II型糖尿病占病例总数的90%以上。现有噻唑烷二酮类（TZD）药物如吡格列酮虽能有效改善胰岛素抵抗，但普遍存在体重增加、水肿等副作用，极大限制了临床应用。面对这一治疗困境，来自伊拉克库尔德斯坦地区Knowledge University药学院（College of Pharmacy, Knowledge University, Erbil）的Mujeeb Ur Rahman团队另辟蹊径，将目光投向噻唑烷酮与异恶唑的杂合分子设计，试图通过结构优化突破现有药物的局限性。

研究人员采用多步有机合成策略：首先通过Knoevenagel缩合使芳香醛与TZD反应，继而经Mannich反应引入胺烷基侧链，最后与羟胺环化构建关键异恶唑环，成功制备出15个新型二氢噻唑并异恶唑-5-酮衍生物（4a–4j、5a–5e）。实验选用链脲佐菌素-烟酰胺诱导的糖尿病小鼠模型，在严格对照下评估化合物降糖效果及对体重的影响。

合成与表征

通过核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）确证所有新化合物结构，其中4j（对氟苯基取代）和5c（间甲氧基苯基取代）显示最优结晶特性，预示良好的成药性。

生物活性评价

在300 mg/kg剂量下，4j和5c使糖尿病小鼠血糖分别降低58.3%和62.7%，效果与吡格列酮相当（61.2%），但实验组小鼠体重增幅仅为标准组的1/3。组织病理学显示，这两种化合物能显著修复胰岛β细胞损伤，且未观察到肝毒性。

分子机制研究

计算机模拟揭示4j与PPAR-γ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）的LBD结构域（配体结合域）形成3个氢键，结合能低至-9.8 kcal/mol，优于吡格列酮（-8.3 kcal/mol）。关键氨基酸残基Ser289和His323通过π-π堆积稳定复合物，这种独特相互作用可能是避免体重增加的结构基础。

这项研究的意义在于：首次证实噻唑烷酮[5,4-d]异恶唑杂环体系能有效解耦PPAR-γ的降糖与增重效应，为开发"减重中性"的抗糖尿病药物提供了全新分子骨架。论文发表于《Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements》期刊，其发现不仅拓展了杂环化合物的药用价值，更为糖尿病个体化治疗提供了潜在候选分子。未来研究需进一步阐明这类化合物对PPAR-γ亚型的选择性机制，以及长期用药的安全窗数据。