哈ringtonine（HT）靶向PARP-1抑制TS mRNA m6A修饰并阻断STAT3/miR-4521/TS轴逆转非小细胞肺癌（NSCLC）5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药

本文揭示天然药物哈ringtonine（HT）通过靶向聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）双重调控胸苷酸合成酶（TS）表达：一方面抑制METTL3介导的TS mRNA m6A修饰增强其稳定性，另一方面阻断STAT3/miR-4521/TS转录轴，从而克服非小细胞肺癌（NSCLC）对5-FU的耐药性。研究为临床联合用药提供新策略（IC50,HT=0.18μM）。

　　

Highlight

本研究首次发现传统抗白血病药物哈ringtonine（HT）可作为新型PARP-1抑制剂（IC₅₀=0.18μM），通过独特双通道机制逆转非小细胞肺癌（NSCLC）对5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐药性。

Results

HT显著抑制PARP-1酶活（效果媲美临床药物Rucaparib），在体内外模型中均能下调胸苷酸合成酶（TS）表达。机制研究发现：

1. PARP-1通过结合甲基转移酶METTL3促进TS mRNA的m⁶A修饰，增强其稳定性

2. PARP-1抑制STAT3介导的miR-4521表达，解除对TS mRNA的转录抑制

   这种"表观遗传+转录调控"的双重作用最终导致NSCLC产生5-FU耐药。

Discussion

该研究不仅实现"老药新用"的转化医学突破，更揭示PARP-1在化疗耐药中的非DNA修复功能——通过"m⁶A-STAT3"交叉对话网络调控TS表达，为临床克服耐药提供"一石二鸟"的治疗新靶点。

Conclusion

HT作为首个天然来源的PARP-1抑制剂，其独特的双机制作用模式为NSCLC联合治疗方案提供重要理论依据，相关发现已申请中国发明专利（ZL202110XXXXXX）。