疏水性Pluronic L121自组装行为及药物负载效应的分子动力学研究：从相变机制到纳米载药系统设计

本研究通过混合粒子场分子动力学模拟，系统探究了疏水性Pluronic L121在水溶液中的自组装相行为（浓度5-90%，温度5-60°C），发现其形成层状相(Lα)的广泛区域边界存在胶束相和无序相。通过比较L62/L64揭示中心疏水嵌段的关键作用，并证明布洛芬(IBU)可加速而没食子酸(GA)延缓聚集过程，为设计高效纳米药物载体提供理论依据。

　　

在生物医学领域，设计高效药物递送系统始终是重大挑战。两亲性嵌段共聚物Pluronic因其独特的自组装特性成为研究热点，其中疏水性显著的L121（PEO₅-PPO₆₈-PEO₅）虽在肿瘤治疗中展现出优异载药潜力，但其相行为与药物负载机制尚缺乏分子层面的深入解析。意大利墨西拿大学（Università degli Studi di Messina）的研究团队通过创新性的混合粒子场分子动力学（hybrid particle-field MD）方法，首次系统揭示了L121从单分子聚集到宏观相变的动态过程，相关成果发表于《Polymer》。

研究采用粗粒化（coarse-grain）模型结合OCCAM软件，对包含15万相互作用位点的大体系进行微秒级模拟。关键技术包括：基于MARTINI力场的分子建模、周期性边界条件下的NVT系综模拟、溶剂可及表面积（SASA）分析以及径向分布函数计算。通过对比L62/L64的相图特征，结合药物分子IBU/GA的负载实验，建立了浓度-温度-结构的三维构效关系。

相行为与自组装特性

模拟显示L121在低浓度（φ=5%）形成多分散胶束，10%时快速融合为单一球形聚集体，其疏水核心半径约6.4nm。浓度升至60%时出现层状相(L_α)，PO嵌段形成4.5nm厚隔离层，EO基团定向排列。与实验相图对比发现，模型准确预测了L_α相在55-80%浓度区间的稳定性，但受限于模拟尺寸未能重现六方相(H₂)。

疏水性调控机制

通过对比L62（PO₃₄）和L64（PO₃₀），证实中心疏水嵌段长度是相变关键：L121的PPO₆₈使其层状相区域比L62扩大40%，但热稳定性降低（在35°C即解体）。表面体积比（SA/V）分析显示，φ=15%时球形聚集体具有最小比值1.2nm^-1，揭示最优封装几何。

药物负载动力学

IBU在40ns内即被包裹于PO核心，使聚集完成时间从2400ns缩短至1700ns。径向密度谱显示IBU峰值位于距核心2nm处，与PO密度重叠度达90%。而GA因亲水性仅13-15%被捕获，主要通过与EO基团的弱相互作用（g(r)峰值1.3nm）分散于水相。扩散系数测定表明GA（D=1.7×10^-5cm²/s）的迁移率仅为水分子1/3，直接导致聚集延迟。

该研究首次通过多尺度模拟阐明了Pluronic L121的"浓度-结构-功能"关系，其建立的粗粒化模型可精准预测层状相形成阈值（φ≈55%）。发现疏水药物通过降低溶剂密度（ρ_W）促进聚集的机制，为优化载药系统提供新思路：针对IBU类疏水药物可选用纯L121载体，而GA类亲水药物需与亲水性Pluronic（如F127）构建混合胶束。研究开发的混合粒子场方法为高分子自组装研究提供了兼顾效率与精度的新工具，其相图预测结果已被纳入Pluronic设计数据库。