噬菌体疗法优化策略：剂量、时机与药动学协同提升SPF鸡沙门氏菌治疗效果

针对禽类沙门氏菌(Salmonella Pullorum, SP)抗生素耐药难题，山东农科院团队系统评估噬菌体vB_SalS_JNS02的剂量-时间-频率参数对SPF鸡治疗效果的影响。研究发现预防性高剂量(1010 PFU)给药可实现100%存活率，药动学显示4小时达组织峰值浓度，5天内清除血液病原体，为临床替代抗生素提供精准方案。

　　

禽类养殖业长期面临沙门氏菌(Salmonella enterica serovar Gallinarum biovar Pullorum, SP)的严重威胁，这种病原体不仅导致雏鸡高死亡率，还可通过垂直传播污染禽类产品。尽管部分发达国家已通过血清学检测基本控制该病，但在中国等发展中国家，SP检出率仍高达82.6%，且临床分离株对头孢拉定等抗生素普遍耐药。传统抗生素治疗不仅面临耐药性挑战，其使用还可能导致食品链中的耐药基因传播，威胁公共卫生安全。噬菌体疗法作为替代方案虽展现出潜力，但给药方案优化、体内动态分布及生态影响等关键问题尚未系统解决。

山东省农业科学院动物科学与兽医学研究所的研究人员在《Poultry Science》发表论文，通过建立SPF鸡感染模型，采用双阶段试验设计：第一阶段通过32组剂量-时间组合筛选最优方案；第二阶段结合细菌载量检测、组织病理学分析和16S rRNA测序，系统评估噬菌体JNS02的治疗效果与药动学特征。研究运用LD₅₀测定建立急性感染模型，采用XLD琼脂平板法进行细菌定量，通过非房室模型计算药动学参数，并利用Illumina HiSeq平台进行微生物组分析。

【临床症状与LD₅₀】

攻毒后雏鸡出现典型白痢症状，计算得出SM18-21菌株的半数致死量为8.32×10⁶ CFU，后续实验采用10×LD₅₀剂量建立急性感染模型。

【剂量-时间-频率效应】

预防性给药24小时组(T1)实现100%存活率，显著优于治疗性给药组(P<0.0001)。中低剂量组中，重复给药可提升40%存活率，但高剂量单次给药即达最佳效果，显示剂量与频率存在非线性关系。

【组织细菌清除】

噬菌体治疗2天内清除脑部SP，3天清除心脏，5天实现血液和回肠无菌化。肝脏、脾脏等器官细菌载量早期降低3-5 log¹⁰(CFU/g)，但5天后差异不显著，提示需优化持续给药方案。

【组织修复作用】

治疗组(TR)肠绒毛高度/隐窝深度(VH/CD)比值恢复至接近健康对照，脾脏/体重比显著高于感染组(SM)(P<0.05)，HE染色显示噬菌体可缓解脑组织坏死和肠上皮脱落等病理损伤。

【菌群调控】

SP感染导致乳杆菌(Lactobacillus)丰度异常升高41.29%，噬菌体干预后恢复链球菌(Streptococcus)等优势菌群，并特异性富集产短链脂肪酸的粪杆菌(Faecalibacterium)，但α多样性指数无显著变化。

【药动学特征】

口服4小时后达峰浓度，肺部滴度最高(1.28×10⁹ PFU/mL)，血液半衰期7.4小时，9天后仍可在肺、肾等器官检出，显示良好组织滞留性。

该研究首次系统阐明SP特异性噬菌体的PK/PD特征，突破性地发现预防性单次高剂量给药的优越性。噬菌体JNS02展现三重功效：快速清除多组织病原体、修复肠道形态结构、维持菌群稳态，其穿越血脑屏障的能力尤为突出。研究为禽类沙门氏菌病的精准防控提供理论依据，建立的药动学模型可指导临床给药方案优化。随着欧洲药典将噬菌体制剂纳入优先开发目录，该成果为PTMPs(噬菌体治疗药物产品)的标准化评估提供了重要范式。