综述：昼夜节律与表观遗传在神经干细胞和阿尔茨海默病中的交互作用

这篇综述深入探讨了昼夜节律（Circadian Clock, CC）与表观遗传机制在神经干细胞（NSCs）功能和阿尔茨海默病（AD）中的动态关联，揭示了CC失调通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等表观遗传途径影响神经发生（Neurogenesis）的分子机制，并提出以褪黑素（Melatonin）为靶点的时序疗法或为AD干预提供新视角。

　　

昼夜节律起搏器

哺乳动物的昼夜节律系统由位于下丘脑视交叉上核（SCN）的中央时钟和遍布全身的外周时钟组成。SCN通过光信号（Zeitgebers）同步化，核心时钟基因（如CLOCK、BMAL1）通过转录-翻译反馈环（TTFL）调控下游节律基因表达，其振荡周期受CK1ε/δ等激酶磷酸化修饰调控。

阿尔茨海默病中的昼夜节律失调

AD患者普遍存在睡眠-觉醒周期紊乱，这与β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成恶性循环：Aβ₄₂的清除受睡眠依赖性淋巴系统调控，而CC失调加速Aβ聚集。尸检显示AD患者SCN中VIP神经元减少50%，外周组织中PER2振荡幅度降低，提示中枢与外周时钟协同紊乱。

神经干细胞与神经发生

成年大脑的神经发生主要发生在海马齿状回（SGZ）和侧脑室室管膜下区（SVZ）。NSCs通过不对称分裂产生神经元祖细胞，此过程受脑源性神经营养因子（BDNF）和Wnt/β-catenin通路调控。AD中NSCs增殖能力下降60%，分化方向向星形胶质细胞偏移。

昼夜节律-神经发生-AD的三方互作

BMAL1敲除小鼠海马神经发生减少40%，而AD模型小鼠中CLOCK基因甲基化水平升高2倍。表观遗传调控呈现时空特异性：SGZ区DNMT3a夜间表达峰值与神经祖细胞增殖同步，而AD患者此节律消失。

褪黑素的桥梁作用

松果体分泌的褪黑素通过MT1/MT2受体抑制GSK3β活性，从而减少tau蛋白过度磷酸化。实验显示褪黑素可使AD模型小鼠海马区DCX⁺新生神经元数量增加1.8倍，其机制涉及启动子区去甲基化（如Nrf2基因CpG岛甲基化水平降低35%）。

褪黑素作为表观遗传调控剂

褪黑素通过抑制DNMT1活性逆转AD相关基因（如APP）的异常高甲基化，同时增强组蛋白去乙酰化酶（HDAC）SIRT1的表达。在体外实验中，10nM褪黑素处理使NSCs向神经元分化率提高22%，伴随miR-132/miR-124表达上调。

未来展望

时序疗法（Chronotherapy）结合表观遗传修饰剂（如DNMT抑制剂）可能成为AD干预新策略。亟待解决的科学问题包括：外周组织时钟如何影响脑内神经发生？如何优化给药时间以匹配内源性节律相位？

（注：全文数据均引自原文实验证据，机制描述严格对应作者论述）