综述：靶向自噬信号通路的天然色酮类化合物作为潜在抗癌干预措施的系统评价

这篇综述系统评价了天然色酮类化合物通过调控自噬（autophagy）信号通路（如PI3K/AKT/mTOR）在癌症治疗中的作用，涵盖2004-2024年44项研究。结果表明，23种色酮衍生物（如黄酮、异黄酮）主要通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路激活自噬（LC3-II↑/Beclin-1↑/p62↓），诱导癌细胞死亡（70%）或发挥细胞保护作用（30%），为开发靶向自噬的抗癌药物提供了新思路。

　　

靶向自噬信号通路的天然色酮类化合物抗癌机制

引言

癌症作为全球第二大死因，传统化疗存在严重副作用，而天然产物因其化学多样性和低毒性成为抗癌药物开发的重要来源。色酮类化合物（chromones）是一类具有苯并吡喃酮骨架的天然产物，广泛分布于植物（如黄芩、桑树）和真菌中。其核心结构稳定且易于修饰，通过调控线粒体凋亡、MAPK等通路发挥抗癌作用。近年研究发现，色酮还能通过调节自噬——这一在癌症中具有双重作用（促存活或促死亡）的细胞过程——抑制肿瘤生长。

自噬在癌症中的双重角色

自噬是真核细胞降解受损细胞器的关键过程，涉及ULK1复合体、PI3K复合体、ATG蛋白等多个分子机器。在癌症早期，自噬通过清除异常蛋白和细胞器发挥抑癌作用；而在晚期肿瘤中，自噬为癌细胞提供营养支持，促进生存。这种双重性使其成为抗癌治疗的重要靶点：抑制促存活自噬（如氯喹）或激活致死性自噬（如雷帕霉素）均能杀伤癌细胞。

色酮调控自噬的分子机制

系统分析44项研究显示，23种色酮主要通过以下途径调控自噬：

1. 核心通路抑制：78%的色酮（如木犀草素、黄芩素）抑制PI3K/AKT/mTOR通路，解除对自噬起始的抑制作用。

2. 标志物调控：83%的化合物上调自噬体标记物LC3-II，60%激活Beclin-1，60%降低自噬底物p62。

3. ROS介导：桑色素等通过产生活性氧（ROS）激活JNK/ERK通路，协同抑制AKT/mTOR。

代表性色酮及其作用

• 异黄酮类：葛根素通过抑制PI3K/AKT和ERK通路，诱导非小细胞肺癌（NSCLC）细胞自噬。

• 双黄酮类：德卡黄酮在肺癌中阻断AKT/mTOR/p70S6K，使LC3-II水平升高40%。

• 黄酮苷类：黄芩苷通过钙超载激活AMPK/mTOR通路，在胶质母细胞瘤中诱导自噬性死亡。

• 黄酮类：汉黄芩素在结肠癌中抑制STAT3，而在鼻咽癌中通过mTOR/p70S6K抑制发挥细胞保护作用。

临床转化潜力与挑战

值得注意的是，天然色酮仅显示自噬激活作用，而合成衍生物（如5-乙酰氧基-6,7,8,4′-四甲氧基黄酮）可抑制自噬。这种差异提示：未来需设计既能激活（针对促存活自噬）又能抑制（针对促死亡自噬）的色酮类似物。此外，色酮与化疗/免疫治疗的联用策略、体内药代动力学等问题仍需深入探索。

结论

天然色酮通过多靶点调控自噬信号网络，其结构可塑性为抗癌药物设计提供了优质骨架。结合合成生物学与结构修饰，开发具有组织选择性的色酮衍生物，将是突破现有疗法耐药瓶颈的重要方向。