姜黄素在肝癌治疗中的分子靶点与作用机制：生物信息学与计算机辅助研究

肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，但现有治疗手段对晚期肝细胞癌（HCC/LIHC）效果有限。为解决这一难题，研究人员通过生物信息学分析和计算机辅助技术，探索了天然活性成分姜黄素的治疗潜力。研究发现，姜黄素通过靶向AKT1、GSK3B、MMP9和SERPINE1等关键基因，调控PI3K/AKT、IL-17等信号通路，显著影响LIHC患者的预后。分子对接实验进一步证实了姜黄素与靶蛋白的高亲和力结合。该研究为肝癌治疗提供了新的潜在靶点和药物开发策略，具有重要的临床转化价值。

　　

肝癌是全球癌症相关死亡的第二大原因，其中肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC/LIHC）占原发性肝癌的75%-85%。尽管近年来诊断和治疗技术有所进步，但晚期LIHC患者的5年生存率仍低于20%，中国患者的生存率甚至不足7%。更严峻的是，目前对晚期LIHC缺乏有效的治疗手段。面对这一重大临床挑战，寻找新的治疗靶点和开发高效低毒的抗癌药物成为当务之急。

密苏里大学Christopher S. Bond生命科学中心的研究团队另辟蹊径，将目光投向了天然活性化合物——姜黄素（Curcumin）。这种从姜黄中提取的多酚类物质已被证明具有广泛的药理活性，包括抗炎、抗氧化和抗肿瘤作用。然而，其在LIHC治疗中的具体分子靶点和作用机制尚不明确。为此，研究人员采用生物信息学分析和计算机辅助技术，系统研究了姜黄素在LIHC治疗中的潜在作用机制，相关成果发表在《In Silico Research in Biomedicine》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过SwissTargetPrediction预测姜黄素的分子靶点；利用STRING数据库构建蛋白质相互作用网络（PPI）；采用Cytoscape筛选关键枢纽基因；通过TCGA和CPTAC数据库分析基因表达与临床预后的相关性；运用CB-DOCK和AutoDock Vina进行分子对接分析。研究队列包括TCGA数据库中的371例LIHC肿瘤样本和50例正常样本。

研究结果主要包括：

1. 药物靶点预测和蛋白质相互作用网络构建

   通过SwissTargetPrediction预测获得100个姜黄素潜在靶点，其中20%为氧化还原酶。PPI网络分析显示这些靶点之间存在显著相互作用（p<1.0e-16）。

2. 功能富集和信号通路分析

   GO分析显示靶基因主要富集于蛋白加工、β-淀粉样蛋白形成等生物过程；KEGG分析发现这些基因参与PI3K/AKT、PD-L1/PD-1等重要通路。

3. 枢纽基因鉴定

   筛选出10个关键枢纽基因，包括AKT1、STAT3、TNF等，这些基因在功能网络中具有最高连接度。

4. 枢纽基因的mRNA表达水平及其与LIHC患者临床结局的关系

   TCGA数据分析显示，AKT1、GSK3B、MMP9和SERPINE1在肿瘤与正常组织中的表达差异显著，且与患者生存率显著相关。

5. 关键基因的蛋白质组学表达水平

   CPTAC数据显示，AKT1和MMP9在肿瘤中表达降低，而GSK3B和SERPINE1表达升高。

6. 姜黄素与目的基因的分子对接

   分子对接显示姜黄素与AKT1（-8.2 kcal/mol）、GSK3B（-7.6 kcal/mol）、MMP9（-9.1 kcal/mol）和SERPINE1（-7.1 kcal/mol）具有较强结合力，氢键和疏水相互作用分析揭示了具体的结合位点。

这项研究的重要意义在于：首次系统鉴定了姜黄素在LIHC治疗中的4个关键靶点（AKT1、GSK3B、MMP9和SERPINE1），并阐明了其通过调控PI3K/AKT等信号通路发挥抗LIHC作用的分子机制。特别值得注意的是，SERPINE1作为新发现的潜在靶点，与肿瘤微环境重塑和免疫浸润密切相关，为LIHC治疗提供了新思路。研究采用的生物信息学与计算机辅助药物设计相结合的策略，不仅加速了药物靶点发现进程，也为其他天然产物的药物开发提供了方法学参考。

当然，研究也存在一定局限性，如缺乏体外和体内实验验证。未来研究需要进一步评估姜黄素的毒副作用，并探索其与其他药物联合使用的协同治疗效果。尽管如此，这项研究为开发基于姜黄素的LIHC治疗策略奠定了重要理论基础，具有广阔的临床转化前景。