新型苯并恶唑-哌嗪酰胺杂合体的设计合成、抗菌评价及计算机辅助分子对接与ADME-T研究

研究人员针对抗菌药物开发需求，设计合成了一系列含酰胺键的苯并恶唑-哌嗪杂合体，通过体外抗菌评价、分子对接（molecular docking）和ADME-T（吸收、分布、代谢、排泄及毒性）预测，发现多个化合物对革兰氏阳性菌具有显著抑制活性，为新型抗菌剂研发提供了先导化合物。

　　

抗生素耐药性危机持续加剧，传统抗菌药物疗效逐年下降，开发具有新作用机制的抗微生物药物迫在眉睫。苯并恶唑(Benzoxazole)和哌嗪(Piperazine)作为两类重要的药效团，分别具有广谱生物活性和改善药物溶解性的特性，但二者的杂合体(Hybrids)在抗菌领域的应用尚未充分探索。印度普纳大学安娜萨希布·马加尔学院化学系（Department of Chemistry, Annasaheb Magar Mahavidyalaya, Savitribai Phule Pune University）的Amol R. Shelar团队通过理性药物设计，将这两个药效团通过酰胺键(Amide linkage)连接，构建了结构新颖的杂合分子库。

研究采用多学科交叉策略，主要运用以下技术：1) 微波辅助无溶剂合成法构建杂合体核心骨架；2) 微量肉汤稀释法测定最小抑菌浓度(MIC)；3) 分子对接模拟化合物与DNA旋转酶(DNA gyrase)结合模式；4) SwissADME和pkCSM平台预测类药性参数。

设计与合成

通过三组分一锅法反应，以磺酸化钨酸盐为催化剂，高效构建了24个4,6-二芳基嘧啶-2(1^H)-酮衍生物，收率达82-95%。核磁共振氢谱(¹H NMR)显示特征峰δ 10.2 ppm证实酰胺键形成。

抗菌评价

化合物5f对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的MIC为1.56 μg/mL，优于对照药环丙沙星(3.12 μg/mL)。构效关系(SAR)分析表明，苯环4位氟取代可增强膜穿透性。

分子对接

Autodock Vina模拟显示5f与DNA旋转酶B亚基的GyrB结合口袋形成4个氢键，结合能为-9.2 kcal/mol，关键相互作用涉及Asp81和Thr173残基。

ADME-T预测

所有化合物符合Lipinski五规则，5f的口服生物利用度评分83%，血浆蛋白结合率91%，提示良好的成药性。

该研究首次系统阐明了苯并恶唑-哌嗪杂合体的构效关系，5f作为先导化合物兼具强效抗菌活性和理想药代动力学特性。分子水平揭示了其通过抑制DNA旋转酶发挥作用的机制，为克服细菌耐药性提供了新思路。论文发表于《Synthetic Communications》，为后续结构优化和临床前研究奠定了坚实基础。