通过调控O2浓度选择性合成甲基取代与无甲基N-杂环化合物的新策略

本研究针对传统N-杂环合成中官能团选择性调控难题，开发了碘/过硫酸盐(Ozone)介导的三组分耦合反应体系。通过精确控制O2浓度，实现了2-巯基苯并恶唑、胺类和酮类化合物的高效转化，构建了具有双重功能的α-硫代烯胺(α-thioenamines)和2-亚氨基噻唑啉(2-iminothiazoline)骨架。该方法以环境友好试剂为基础，突破了底物范围限制，为药物活性分子构建提供了新思路。

　　

在有机合成化学领域，N-杂环化合物因其广泛的生物活性成为药物研发的核心骨架。然而传统合成方法面临两大瓶颈：一是难以精确控制甲基取代模式，二是多步反应导致效率低下。特别是2-亚氨基噻唑啉(2-iminothiazoline)类化合物——这类具有抗炎、抗菌活性的重要药效团，其合成通常需要苛刻条件或贵金属催化剂。

泰国清迈大学(Chiang Mai University)化学系的研究团队在《The Journal of Organic Chemistry》发表的研究中，创新性地利用氧气浓度作为调控开关，开发出碘(I₂)/过硫酸盐(Oxone)介导的一锅法三组分反应。该工作通过2-巯基苯并恶唑(2-mercaptobenzoxazoles)与胺类、酮类的级联反应，首次实现了高活性磺酰胺中间体(sulfenamides)的双重功能化：既作为亲电硫化试剂，又充当内置胺源，最终高效构建了结构多样的α-硫代烯胺和2-亚氨基噻唑啉骨架。

关键技术包括：1）氧气敏感型反应体系的浓度梯度优化；2）碘介导的硫-氮键活化技术；3）多组分反应的时空控制策略。研究人员通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)实时追踪了磺酰胺中间体的转化路径。

【反应体系优化】

通过调节O₂/N₂混合气流比例(0-100%)，证实5% O₂浓度可实现甲基取代与无甲基产物的选择性调控（收率78-92%），X射线单晶衍射证实了2-亚氨基噻唑啉的立体构型。

【底物普适性】

测试28种含不同电子效应基团（给电子基-EWG/吸电子基-EDG）的芳香胺，包括吡啶、噻吩等杂环胺类，均能以中等至优异收率(51-95%)获得目标产物，展示了优异的官能团耐受性。

【机理研究】

电子顺磁共振(EPR)捕获到硫中心自由基中间体，提出分步机理：1）Oxone氧化I₂生成I⁺活化硫醇；2）胺对硫酯的亲核进攻形成磺酰胺；3）O₂调控的分子内环化。

该研究突破了杂环化合物官能团精准修饰的技术壁垒，其"氧气浓度开关"的创新设计为绿色合成提供了新范式。所开发的非金属催化体系不仅操作简便（室温反应、无需惰性气体保护），更实现了传统方法难以企及的化学选择性控制。这项工作为抗感染、抗肿瘤等药物先导化合物的快速构建开辟了新途径，相关技术已申请泰国发明专利。Muh Alfliadhi等研究者特别指出，该策略可延伸至其他杂环体系，未来将探索其在连续流反应器中的工业化应用潜力。