基于环化策略的热红霉素全合成研究：AB与BCD环系的构建及其抗菌机制探索

为解决抗生素耐药性这一全球性难题，研究人员聚焦"被遗忘抗生素"热红霉素(thermorubin)，通过创新性[4+2]环加成策略成功构建其核心AB(39%收率)和BCD(32%收率)环系。该研究首次实现6-甲氧基-2-吡喃酮羧酸酯(7)的Hauser型环化，为开发新型核糖体靶向抗生素奠定合成基础。

　　

抗生素耐药性已成为21世纪人类健康的重大威胁，细菌通过基因突变和水平转移不断产生耐药性，甚至对"最后防线"抗生素也产生抵抗。在这一背景下，那些曾被发现却未开发的"被遗忘抗生素"重新进入科学家视野。热红霉素(thermorubin)就是这样一个特殊分子——这种由Craveri团队于1964年发现的四环化合物，能独特地结合细菌核糖体近亚基间桥区域，通过阻断氨酰-tRNA传递和释放因子结合来抑制蛋白质合成。

美国弗吉尼亚理工学院暨州立大学(Virginia Polytechnic Institute and State University)的Zachary A. Kohanov和Andrew N. Lowell团队在《The Journal of Organic Chemistry》发表重要研究。针对热红霉素天然来源有限、分离困难的问题，研究人员设计了创新的对称合成子策略，通过两种环化路径分别构建了热红霉素的核心骨架：一是采用Hauser-Kraus环化构建AB环系(14)，二是开创性地将6-甲氧基-2-吡喃酮羧酸酯(7)作为Michael受体完成BCD环系(20)的合成。

研究主要运用了以下关键技术：1) Hauser-Kraus环化构建苯并异色烯酮骨架；2) 硫醚/亚砜活化策略增强邻位碳亲核性；3) 钠介导的乙酰丙酮环化反应；4) 区域选择性吡喃酮环加成。这些方法学创新为复杂多环体系的合成提供了新思路。

【结果与讨论】

AB环系的构建：研究人员首先尝试Staunton-Weinreb环化但未成功，转而采用Hauser-Kraus策略。通过三步反应制备单亚砜活化中间体12，与烯酮13环化获得AB环系14(39%收率)，甲基化后得到15。虽然因位阻效应未能进一步衍生化，但证实了该环化路线的可行性。

BCD环系的突破：关键突破在于发现吡喃酮7可作为新型Michael受体。通过优化二亚砜18的合成路线(7步总收率8.9%)，使用4当量碱和2.4当量7，实现BCD三环20的构建(32%收率)。晶体学证实其结构与天然产物核心完全一致。

保护基策略探索：尝试用PMB保护酚羟基时意外发生亲电芳香取代(35)，而TBS保护虽成功(36)但后续A环环化受阻，显示该平面芳香体系对保护基选择极为敏感。

这项研究不仅建立了热红霉素核心骨架的高效合成路线，更重要意义在于：1) 首次证实完整吡喃酮D环可直接参与环化；2) 开发出新型6-羧基吡喃酮环化反应平台；3) 为其他平面多环天然产物的合成提供借鉴。尽管ABCD核心的完全组装仍需优化保护基策略，但该工作已为开发这类独特机制的抗生素奠定了坚实基础，对抗耐药菌药物研发具有重要启示。