宫颈癌中铁死亡与细胞衰老相关基因的多组学分析及临床意义

本研究针对宫颈癌(CC)患者广泛转移和化疗耐药导致的治疗失败问题，通过整合TCGA-CESC和GEO多组学数据，首次系统分析了铁死亡(Ferroptosis)和细胞衰老(Cellular Senescence)的协同调控机制。研究人员构建了基于34个关键基因的预后模型，证实低风险组患者具有更优的生存预后和免疫治疗响应性，其肿瘤微环境(TME)呈现CD8+ T细胞高浸润和PD-1/CTLA-4高表达特征。该研究为宫颈癌个体化治疗提供了新型分子分型工具，发表于《Translational Oncology》。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大恶性肿瘤，尽管HPV疫苗和筛查技术降低了发达国家发病率，但在发展中国家仍呈现高死亡率特征。传统放疗和手术对早期患者效果显著（5年生存率97.5%），但晚期患者常因治疗抵抗和肿瘤复发导致预后极差。近年来，虽然PD-1抑制剂等免疫疗法为复发/转移性宫颈癌带来希望，但响应率不足50%，且缺乏精准预测标志物。更棘手的是，铁死亡（一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡方式）与细胞衰老（伴随慢性炎症的永久性细胞周期停滞）的交互作用在宫颈癌中的机制尚未阐明，这成为突破治疗瓶颈的关键科学问题。

广西医科大学第一附属医院广西生殖医学中心的研究团队创新性地将两种生物学过程整合分析，通过机器学习构建了首个双通路预后模型。研究团队首先从TCGA-CESC数据库获取306例宫颈癌样本的RNA测序数据，结合FerrDb和CellAge数据库筛选基因，采用一致性聚类将患者分为C1/C2亚型。随后利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析8例患者48,045个细胞的转录特征，最终通过10种机器学习算法筛选出IRF6、COX7B等6个核心基因建立随机生存森林(RSF)模型。

关键技术方法包括：1）TCGA和GEO数据库的多组学数据挖掘；2）单细胞转录组测序与Harmony批次校正；3）基因组变异分析(GSVA)和ESTIMATE算法评估微环境；4）TIDE和IPS评分预测免疫治疗响应；5）临床样本qRT-PCR和免疫组化验证。

铁死亡与细胞衰老相关差异基因鉴定

研究发现宫颈癌组织的铁死亡和细胞衰老评分显著高于正常组织（p<0.001），通过差异表达分析鉴定出3596个差异基因，其中34个与预后显著相关。染色体定位显示TFRC基因扩增和MCAM缺失是常见变异，ACACA基因突变频率最高达16%。

分子亚型特征分析

304例患者被分为C1（预后差）和C2（5年生存率80%）亚型。C2亚型呈现"热肿瘤"特征：CD8⁺ T细胞、NK细胞浸润增加（p<0.01），免疫评分升高，且富集于PI3K-AKT-mTOR等促癌通路。

单细胞层面解析

scRNA-seq揭示上皮细胞中铁死亡-衰老相关基因表达最显著（p<0.001）。差异基因分析发现PGK1、LDHA等糖酵解相关基因在恶性细胞中异常高表达，暗示能量代谢重编程与双通路存在交叉调控。

预后模型构建

基于6个核心基因（AUC=0.959-0.996）的RSF模型将患者分为高低风险组。低风险组具有：①更优生存（HR=1.110, 95%CI 1.079-1.141）；②免疫检查点分子PDCD1表达升高2.3倍；③抗PD-1治疗响应率提高67%（p=0.01）。

临床样本验证

10对宫颈癌组织检测证实：IRF6、LDHA蛋白表达显著上调（p<0.01），而GIMAP7下调与数据库结果一致。免疫组化显示COX7B在癌组织中的阳性率高达80%，提示其作为新型生物标志物的潜力。

这项研究开创性地揭示了铁死亡与细胞衰老协同调控宫颈癌进展的分子机制。临床价值体现在三方面：首先，双通路分子分型解决了现有单通路模型精度不足的问题（C-index达0.749）；其次，发现PGK1/LDHA等糖酵解关键分子可能通过IL-17信号通路桥接两种生物学过程；最后，模型指导的免疫治疗预测体系（TIDE+IPS）为临床决策提供量化工具。值得注意的是，研究发现C2亚型患者虽然预后较好，但其M1型巨噬细胞浸润可能通过TGF-β/Smad2/3通路诱导免疫抑制，这为联合靶向治疗提供了新思路。研究人员特别指出，GIMAP7作为新发现的抑癌基因，其下调机制与HPV病毒E6蛋白的关联值得深入探究。该成果不仅为宫颈癌精准医疗开辟了新途径，其构建的多组学分析框架也可拓展至其他恶性肿瘤研究。