Mincle受体激动剂UM-1098与TLR4激动剂INI-2002联合佐剂增强Th1/Th17免疫反应并提升小鼠结核分枝杆菌感染保护效果

研究人员针对结核病疫苗缺乏高效佐剂的问题，通过组合Mincle受体激动剂UM-1098和TLR4激动剂INI-2002，开发新型佐剂系统。研究发现该组合可协同增强hPBMCs中IL-1β和TNF-α分泌，并在小鼠模型中显著提升M72抗原诱导的Th1反应及肺部Th17细胞增殖，最终降低结核分枝杆菌(Mtb)肺部负荷。该研究为开发诱导混合Th1/Th17免疫的疫苗佐剂提供了新策略。

　　

结核病(TB)至今仍是全球最致命的传染病之一，每年导致约150万人死亡。尽管卡介苗(BCG)已使用近百年，但其对成人肺结核的保护效果参差不齐。当前疫苗研发的瓶颈在于缺乏能同时诱导Th1和Th17免疫反应的佐剂系统——这两种细胞免疫应答被认为是抗结核保护的关键。传统铝佐剂主要诱导Th2反应，而单一模式识别受体(PRR)激动剂如TLR4配体虽能激活Th1反应，却难以协同Th17通路。这一免疫调控难题促使科学家探索多靶点佐剂组合策略。

美国蒙大拿大学转化医学中心(Center for Translational Medicine, University of Montana)的Viktoria Rungelrath团队在《Vaccine: X》发表研究，创新性地将Mincle受体激动剂UM-1098与TLR4激动剂INI-2002组合，系统评估了其协同效应。研究人员采用硅纳米颗粒(A-SNP)载体共递送技术，通过体外hPBMCs刺激实验、小鼠三针免疫方案以及结核分枝杆菌HN878株攻毒实验，结合流式细胞术、MSD多重细胞因子检测等关键技术，发现该组合佐剂能突破单一佐剂的免疫极化局限。

3.1 佐剂组合的体外协同效应

研究首先在hPBMCs中证实，UM-1098/INI-2002以50:1比例组合时，IL-1β最大分泌量(V_max)显著高于单用组，Loewe协同指数D_max为0.319。当固定5μM UM-1098并梯度稀释INI-2002时，组合组IL-1β分泌量始终高于单用组，证实二者存在剂量依赖性协同。

3.3 增强的疫苗免疫应答

小鼠接种M72抗原与10:1比例佐剂组合后，淋巴结IFN-γ水平较单用组提升2.3倍，且显著高于50:1组合组。流式分析显示CD4⁺/TNF-α⁺细胞比例增加，但Th17标志物IL-17A⁺细胞仅在50:1组脾脏中显著升高，提示比例优化对免疫极化方向的关键影响。

3.5 攻毒保护效果

所有佐剂组均显著降低肺部Mtb负荷，但组合组未显现额外优势。值得注意的是，10nmol UM-1098单用组与组合组在肺部诱导的CD4⁺/CD44^high/IL-17A⁺细胞数量是BCG组的1.8倍，揭示Mincle激动剂在肺部驻留记忆T细胞形成中的独特作用。

这项研究首次阐明Mincle/TLR4双通路激动剂的协同机制：TLR4激活可能上调Mincle表达，而SYK/MyD88信号交叉对话增强IL-1β等Th17极化因子的产生。虽然组合佐剂未进一步提升杀菌效果，但其诱导的混合Th1/Th17特征为开发新一代抗结核疫苗提供了重要参考。该平台技术还可拓展至其他需要黏膜免疫的病原体疫苗设计，如真菌感染和呼吸道病毒性疾病。研究团队特别指出，未来需探索不同接种途径（如肺内递送）对局部免疫的影响，并评估该佐剂系统在非人灵长类模型中的转化潜力。