UHRF2介导原始生殖细胞DNA甲基化重编程抵抗机制：揭示生殖系表观遗传调控新范式

本研究揭示了UHRF2在原始生殖细胞(PGCs)中特异性维持DNA甲基化的关键作用。研究人员通过构建Uhrf2基因敲除小鼠模型，结合RRBS和RNA-seq技术，发现UHRF2缺失导致PGCs中逆转录转座子(如IAPs、MMERVK10C)甲基化丢失，但通过H3K9me3/H3K27me3等补偿机制维持转座子沉默；同时发现Uhrf2缺失引发雌性PGCs中减数分裂基因(如Stra8、Sycp家族)的早熟激活，最终导致卵母细胞发育缺陷和雌性生育力下降。该研究首次阐明UHRF2作为UHRF1旁系同源物在生殖系特异性表观遗传调控中的不可替代功能，为理解哺乳动物生殖细胞发育的表观遗传屏障机制提供新视角。

　　

在生命起源的奥秘中，生殖细胞的表观遗传重编程犹如一场精心编排的分子芭蕾。原始生殖细胞(PGCs)作为精卵细胞的"祖先"，需要经历全基因组DNA甲基化的两次大规模擦除与重建——第一次发生在受精后，第二次则发生在PGCs发育过程中。这场表观遗传"大扫除"对清除亲代表观遗传记忆至关重要，但科学家们长期困惑：为何某些区域（如年轻逆转录转座子和生殖系基因）能抵抗这种擦除？这种选择性保留是偶然现象还是隐藏着更深层的生物学逻辑？

来自法国国家健康与医学研究院(INSERM)的研究团队在《Nature Communications》发表的研究给出了答案。他们发现UHRF2——这个曾被忽视的UHRF1"兄弟"，竟是PGCs中DNA甲基化抵抗现象的关键守门人。通过构建Uhrf2基因敲除小鼠，结合高深度RRBS(简化代表性亚硫酸氢盐测序)和单细胞RNA-seq技术，研究人员绘制了从E8.5到E17.5的PGCs甲基化全景图谱，揭示了UHRF2通过独特机制保护特定基因组区域免受表观遗传重编程的"风暴"侵袭。

关键技术包括：1）利用Oct4(ΔPE)-GFP转基因小鼠通过流式分选获取高纯度PGCs；2）全基因组甲基化分析（RRBS和WGBS）追踪不同发育阶段甲基化动态；3）建立Uhrf2^tm1b和Uhrf2^1lox两种基因敲除模型；4）通过COBRA(联合亚硫酸氢盐限制分析)和免疫荧光验证关键发现；5）生育力测试评估表型后果。

UHRF2介导的甲基化维持具有序列特异性

研究发现年轻逆转录转座子（如IAP、MMERVK10C和L1Md家族）在E13.5 PGCs中保持35-60%的高甲基化水平，而Uhrf2缺失使这些区域甲基化骤降至2-4%。这种效应具有生殖细胞特异性，体细胞中Uhrf2敲除几乎不影响全局甲基化。

表观遗传补偿机制的双保险

有趣的是，尽管逆转录转座子完全去甲基化，Uhrf2缺陷PGCs中其转录水平仍保持稳定。进一步分析发现这些区域富集H3K9me3和H3K27me3修饰，说明组蛋白修饰可补偿DNA甲基化缺失的沉默功能。

生殖系基因的计时器

Uhrf2缺失导致雌性PGCs中50多个减数分裂相关基因（如Stra8、Sycp1/2、Taf7l）提前2-3天激活，伴随原始卵泡数量减少40%。甲基化分析显示这些基因启动子区（如Tuba3b）发生早熟去甲基化，揭示了UHRF2作为发育时序调控分子的新角色。

跨代表观遗传印记

即使在精子发生过程中，Uhrf2缺失个体的精子仍无法完全恢复逆转录转座子甲基化，产生1,288个持续性低甲基化区域，这些区域与PGCs阶段的低甲基化位点高度重叠。

这项研究重塑了人们对表观遗传重编程的理解：UHRF2与UHRF1在哺乳动物中形成"分工协作"——UHRF1负责体细胞的全局甲基化维持，而UHRF2专门"守护"生殖细胞中特定区域的表观遗传稳定性。这种精细分工既确保了绝大多数基因组区域能正常重编程，又保护了关键区域免受擦除。研究还提出创新理论：DNA甲基化在PGCs中主要功能可能不是沉默转座子，而是防止减数分裂异常重组，这为解释雌性生育力下降提供了新机制。这些发现对理解不孕症、辅助生殖技术中的表观遗传风险具有重要启示。