脊椎动物RNA中发现与钙信号和神经肌肉功能相关的胍核糖开关

研究人员通过生物信息学分析和生化验证，在脊椎动物RNA中发现与细菌同源的胍核糖开关（guanidine-I和guanidine-II），这些开关调控与Ca2+转运/信号传导及神经肌肉功能相关的基因。实验证实人类CA8蛋白可增加细菌细胞内胍浓度，揭示了胍作为天然信号分子在神经肌肉疾病治疗中的潜在机制，为拓展真核生物核糖开关的认知提供关键证据。

　　

在生物医学领域，胍（guanidine）作为蛋白质变性剂长期被用于工业生产和临床治疗，但其在生物体内的天然功能一直成谜。1876年就有研究报道胍能增强肌肉收缩，后来被用于治疗Lambert-Eaton肌无力综合征等神经肌肉疾病，然而其作用机制始终未明。近年来，细菌中发现的四类胍核糖开关（guanidine-I至IV）揭示了胍作为广泛存在的天然代谢物的身份，但动物是否天然利用胍仍缺乏证据。这一科学谜题吸引了耶鲁大学（Yale University）Ronald R. Breaker团队的目光，他们通过系统性研究首次在脊椎动物中发现了功能性的胍核糖开关，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员采用生物信息学筛选结合体外生化验证的技术路线：首先通过Infernal算法扫描脊椎动物基因组，寻找与细菌胍核糖开关相似的RNA结构；随后通过体外线探针分析（in-line probing）验证候选RNA的胍结合能力；最后利用Bacillus subtilis报告系统（含lacZ基因与细菌guanidine-I核糖开关融合）检测人类CA8蛋白对胍代谢的影响。

研究结果部分：

Guanidine-II核糖开关适配体在脊椎动物中的发现

在非洲象CA8基因内含子区域发现9个串联排列的hairpin结构，其中两个（H2-H3）经62 CA8 RNA构建体验证可协同结合两分子胍（K_D=111±3 μM），结合特性与细菌同源物一致。112 CA8构建体（含H4-H7）则展现出更复杂的多价结合模式，提示脊椎动物可能进化出更精细的胍传感机制。

人类CA8蛋白调控胍代谢

在B. subtilis模型中，表达野生型CA8可使报告基因活性提升50倍，而致病突变体Y218C（导致脊髓小脑共济失调）无此效应，首次证明脊椎动物蛋白直接参与胍代谢调控。

胍-I型适配体与钙信号基因的关联

在ITPR1（肌醇1,4,5-三磷酸受体）、CACNA1C（电压门控钙通道）等89个基因中发现胍-I型适配体候选，这些基因均与Ca²⁺稳态或神经肌肉疾病相关。例如ITPR1与CA8蛋白互作，两者突变均导致脊髓小脑共济失调，暗示胍-Ca²⁺信号轴的存在。

讨论指出，该研究不仅证实脊椎动物天然利用胍作为信号分子，还建立了胍核糖开关-Ca²⁺信号-神经肌肉疾病的分子关联。CA8可能通过催化胍或其衍生物（如羧基胍）的代谢参与这一过程，为理解胍的临床疗效提供机制解释。更深远的意义在于，这是继TPP核糖开关后，真核生物中验证的第二类代谢物感应RNA元件，打破了"核糖开关主要存在于原核生物"的传统认知，为RNA调控网络的进化研究开辟了新方向。