产时阿奇霉素对儿童早期肠道真菌组发育的影响：一项随机双盲试验的事后分析

本研究针对产时阿奇霉素预防性用药对儿童肠道真菌组发育的长期影响这一空白领域，通过ITS2基因测序技术分析了102名冈比亚婴儿从出生至3岁期间的直肠样本。研究发现季节和产次是影响肠道真菌组发育的关键因素，而产时阿奇霉素仅在雨季会增加Candida orthopsilosis的丰度。该研究为评估产时抗生素干预对儿童微生态系统的潜在影响提供了重要证据，对指导临床实践具有重要意义。

　　

母婴感染和新生儿败血症一直是全球尤其是中低收入国家面临的重要健康挑战。尽管产时阿奇霉素预防性用药被开发用于降低严重母婴不良结局，但前期临床试验显示其对新生儿败血症和死亡率并无显著效果。由于抗生素暴露可能通过母乳影响婴儿微生态系统发育，评估这种干预对儿童肠道真菌组（mycobiota）的长期影响显得尤为重要。

来自MRC Unit The Gambia at LSHTM（英国伦敦卫生与热带医学院冈比亚医学研究中心）的研究团队开展了一项创新性研究，通过对102名健康冈比亚婴儿的纵向追踪，首次揭示了产时阿奇霉素对儿童早期肠道真菌组发育的影响模式。这项发表在《Nature Communications》的研究采用了ITS2基因测序技术，分析了来自双盲随机对照试验（PregnAnZI-2，NCT03199547）参与者的467份直肠样本，同时设置了严格的实验对照和质量控制。

研究采用了多项关键技术方法：1）基于纳米孔测序平台的ITS2扩增子测序；2）NanoCLUST生物信息学分析流程；3）线性混合效应模型和PERMANOVA等多变量统计方法；4）Dirichlet's Multinomial Mixtures模型用于真菌群落分型。样本来源于冈比亚两个卫生机构的母婴队列，随访时间从出生延伸至3岁。

研究结果部分呈现了丰富发现：

【Within sample diversity】α多样性分析显示，Shannon指数和物种丰富度主要受产次和季节影响，多产和雨季与更高的多样性相关。产时阿奇霉素对α多样性的影响呈现时间依赖性变化，在出生后第6天和第4个月增加多样性，但在第28天降低多样性。这种影响还表现出季节和产次特异性。

【Overall community composition】β多样性分析表明，在出生后前4个月内，两组间群落组成无显著差异，但到3岁时出现差异。年龄是群落组成变化的主要驱动因素，在两组中均观察到从出生到4个月相对稳定，到3岁时显著改变的模式。

【Mycobiota taxonomic profiles】真菌群落以Candida albicans、C. orthopsilosis和Malassezia restricta为主。3岁样本显示出不同的特征，Saccharomyceta和Penicillium oxalicum丰度增加。值得注意的是，产时阿奇霉素在雨季显著增加了C. orthopsilosis的丰度。

【Mycobiota clusters】无监督聚类分析识别出三种真菌群落类型：以C. orthopsilosis为主的fungCluster_3（占71.7%），以C. albicans为主的fungCluster_2（23.9%）和以Cryptococcus为主的fungCluster_1（4.5%）。到3岁时，所有儿童都转变为fungCluster_3类型。

研究结论部分强调了多项重要发现：1）首次系统描绘了西非儿童肠道真菌组的发育轨迹，证实了Candida属在早期定植中的主导地位；2）揭示了季节和产次对真菌组发育的关键影响，雨季出生和多产与更高的真菌多样性相关；3）产时阿奇霉素对真菌组的影响相对温和，但表现出时间和环境依赖性，特别是在雨季会增加C. orthopsilosis的丰度；4）年轻母亲所生婴儿携带更多C. orthopsilosis的现象提示了潜在的高风险人群。

这些发现具有重要的临床意义：首先，为评估产时抗生素干预的长期微生态影响提供了真菌组层面的证据；其次，季节性和人群特异性效应的发现提示需要个性化评估干预措施的风险收益比；最后，研究建立的纵向真菌组发育数据为后续相关研究提供了重要参考。Bakary Sanyang等研究者特别指出，虽然产时阿奇霉素对真菌组的影响相对有限，但在雨季实施干预时需关注可能增加的Candida感染风险，尤其是年轻母亲所生的婴儿群体。这些见解对于在中低收入国家推广产时抗生素干预具有重要的指导价值。