阿尔茨海默病早期嗅觉功能障碍的新机制：蓝斑去甲肾上腺素能神经元轴突丢失驱动嗅球微胶质细胞吞噬作用

阿尔茨海默病(AD)早期非认知症状如嗅觉障碍的机制尚不明确。德国神经退行性疾病中心等团队通过AppNL-G-F小鼠模型和人类尸检样本，首次揭示蓝斑(LC)去甲肾上腺素能(NA)轴突在嗅球(OB)的早期特异性丢失是嗅觉减退的关键原因，其机制涉及微胶质细胞通过MFG-E8介导的吞噬作用清除过度活跃的LC轴突。该研究为AD早期诊断提供了OB-TSPO PET成像和嗅觉测试新策略，发表于《Nature Communications》。

　　

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)作为最常见的神经退行性疾病，早期诊断一直是临床难题。有趣的是，85%的患者在出现记忆障碍前会表现出嗅觉减退，这种现象为何发生？其背后隐藏着怎样的神经病理机制？德国神经退行性疾病中心(DZNE)等机构的研究人员通过跨物种研究，揭开了这一谜团的关键环节——蓝斑(locus coeruleus, LC)去甲肾上腺素能(noradrenergic, NA)神经元向嗅球(olfactory bulb, OB)的投射在疾病极早期就遭到特异性破坏，而这一过程竟是由活跃过度的神经元"自我暴露"引发的微胶质细胞"清除程序"所致。这项突破性发现发表于《Nature Communications》，为AD早期干预提供了全新靶点。

研究团队运用了多项关键技术：1) App^NL-G-F转基因小鼠模型模拟人类AD病理；2) 双光子活体成像技术监测嗅球NA动态释放；3) 高通量测序分析OB微胶质细胞转录组；4) 人类尸检OB组织免疫组化验证；5) TSPO-PET成像追踪临床前AD患者的OB微胶质激活。研究还纳入了16例轻度认知障碍(MCI)和16例AD患者的影像学数据。

早期LC轴突丢失与嗅觉缺陷同步出现

在App^NL-G-F小鼠中，OB的LC轴突在2月龄时即出现14%的丢失，6月龄时达33%，而其他脑区轴突退化至少延迟至6月龄后。这种特异性退化与埋食测试中嗅觉识别时间延长60%显著相关。通过新型NA荧光传感器GRAB_NE的活体成像发现，3月龄小鼠的OB在气味刺激下NA释放量显著降低，而皮层NA释放正常，证实了OB局部环路的功能障碍。

微胶质细胞"精准清除"过度活跃的LC轴突

RNA测序显示OB微胶质细胞显著上调突触相关基因，体外实验证实其吞噬突触小体能力增强33%。高分辨率成像捕捉到微胶质细胞溶酶体中NET⁺轴突片段，且PSVue550标记显示App^NL-G-F小鼠LC轴突表面磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine, PS)外翻增加1.8倍。这种"吃掉我"信号通过MFG-E8衔接蛋白与微胶质细胞整合素受体结合，形成精准清除机制。

TSPO缺失挽救轴突与嗅觉功能

全局敲除TSPO(18kDa转运蛋白)可完全阻止LC轴突丢失，使埋食测试表现恢复正常。人类尸检显示早期AD患者OB中NET⁺纤维面积减少41%，而前驱期AD患者OB的TSPO-PET信号已显著升高，与后期AD患者无差异，证实微胶质反应在疾病极早期即被触发。

LC特异性App表达重现病理表型

通过AAV在Dbh-Cre小鼠LC中选择性表达App^NL-G-F，3个月后即重现15%的OB轴突丢失和嗅觉障碍，且微胶质细胞内NET⁺信号增加2.1倍，证实LC内在病理足以驱动该表型。电生理记录发现LC神经元自发放电频率异常增高，导致钙依赖性TMEM16F scramblase激活PS外翻。

这项研究首次阐明AD早期嗅觉障碍的神经环路机制：过度活跃的LC神经元通过钙信号触发轴突PS外翻，被OB微胶质细胞通过MFG-E8/TSPO通路识别并清除，导致NA释放不足和嗅觉解码异常。该发现不仅解释了临床观察到的嗅觉预测价值，更提出OB-TSPO PET可作为前驱期AD的无创诊断工具。研究团队特别指出，靶向TSPO或MFG-E8的药物可能成为保护LC-NA系统的新型干预策略，为AD超早期治疗开辟了新途径。