PARP抑制剂在体细胞BRCA突变乳腺癌中的临床应用与分子机制研究

为解决PARP抑制剂在体细胞BRCA突变(sBRCAm)乳腺癌患者中的临床适用性问题，研究人员通过回顾性分析和临床试验数据，证实sBRCAm与胚系BRCA突变(gBRCAm)具有相似的生物学特征和PARP抑制剂敏感性。研究结果为扩展PARP抑制剂适应症至sBRCAm人群提供了关键证据，对精准治疗策略制定具有重要意义。

　　

乳腺癌治疗领域近年来取得重大突破，其中PARP抑制剂对携带BRCA1/2突变患者的疗效尤为突出。然而，这类药物目前主要获批用于胚系BRCA突变(gBRCAm)患者，约占乳腺癌患者的3-6%。更令人困惑的是，约2-3%的乳腺癌患者携带体细胞BRCA突变(sBRCAm)，这些后天获得的突变是否具有同等治疗价值？这个问题直接关系到能否为更多患者提供精准治疗机会。

Beth Israel Deaconess Medical Center（贝斯以色列女执事医疗中心）的研究团队Nadine Tung等人在《JNCI: Journal of the National Cancer Institute》发表的重要研究，通过整合基因组学分析和多中心临床试验数据，系统解答了这一关键问题。研究人员采用肿瘤DNA高通量测序技术（如FoundationOne?CDx）检测体细胞突变，结合血液样本的胚系突变分析，建立sBRCAm的鉴别流程；利用同源重组缺陷(HRD)评分系统评估基因组不稳定性；并通过TBCRC 048等临床试验评估olaparib在sBRCAm患者中的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。

Q: gBRCAm与sBRCAm肿瘤的生物学等效性

研究发现两种突变类型具有相似的基因失活模式：约80%的sBRCAm存在双等位基因失活（与gBRCAm相当），且均表现出高基因组不稳定性特征（如端粒失衡和大规模染色体变异）。

Q: 检测方法学比较

强调肿瘤组织检测（如MyChoice? CDx）可同时识别gBRCAm和sBRCAm，但需通过血液检测确认突变来源。日本已批准基于ctDNA的液态活检用于PARP抑制剂用药指导。

Q: 临床疗效证据

TBCRC 048试验显示sBRCAm患者接受olaparib治疗的ORR达37%，中位PFS为7.2个月，与OlympiAD研究中gBRCAm患者疗效相当（PFS 7.0个月）。

Q: 其他HRD相关靶点

指出PALB2突变和RAD51C/D等基因变异也可导致HRD，但现有证据尚不支持将其作为PARP抑制剂使用的独立预测标志物。

这项研究具有三重重要意义：首先，为sBRCAm患者使用PARP抑制剂提供了level 1证据，促使NCCN指南更新相关推荐；其次，揭示了肿瘤突变检测在精准医疗中的核心价值，推动诊断技术发展；最后，提出的"双等位基因失活"标准为未来药物开发提供了新型生物标志物策略。值得注意的是，日本已率先批准olaparib用于sBRCAm乳腺癌辅助治疗，这一突破性进展或将重塑全球治疗格局。

研究同时指出当前局限性：sBRCAm样本量较小（n=46），且HRD检测标准尚未统一。未来需要LYNK-002等专门研究进一步验证，并探索PARP抑制剂与其他靶向药物（如ATR抑制剂ceralasertib）的联合治疗潜力。随着肿瘤基因检测普及，预计更多sBRCAm患者将受益于这项研究成果。