卡博替尼(Cabozantinib)作为二线治疗晚期肝细胞癌的真实世界临床疗效：一项美国回顾性队列研究

本研究针对免疫治疗(IO)和靶向治疗(TKI)时代背景下，卡博替尼作为晚期肝细胞癌(HCC)二线治疗的临床价值展开真实世界证据分析。研究人员通过美国保险索赔数据库，评估148例接受不同一线方案(包括IO单药/双免、IO联合非IO及TKI单药)后使用卡博替尼患者的治疗持续时间(rwTTD)、至下次治疗时间(rwTNTD)和总生存(rwOS)。结果显示各组中位rwTTD 3.2个月、rwTNTD 7.6个月，12个月OS率61.6%，且安全性良好。该研究为新型一线方案后的二线选择提供了重要循证依据。

　　

在肝细胞癌(HCC)治疗领域，近年来一线治疗方案经历了革命性变革。从2007年首个靶向药物索拉非尼(sorafenib)获批，到2018年乐伐替尼(lenvatinib)加入战局，再到2020年后免疫检查点抑制剂(ICI)联合方案的崛起，包括阿特珠单抗(atezolizumab)联合贝伐珠单抗(bevacizumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)联合tremelimumab等组合，晚期HCC的治疗格局不断刷新。然而，随着一线选择的多元化，一个重要问题日益凸显：当这些新型一线方案失败后，二线治疗该如何选择？

Mayo Clinic和Exelixis公司的研究人员在《The Oncologist》发表了一项具有临床指导意义的研究。他们注意到，虽然卡博替尼(cabozantinib)作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已于2019年获批用于索拉非尼经治的HCC，但其在新型免疫治疗方案后的二线治疗数据十分有限。这种知识空白给临床决策带来巨大挑战，特别是在当前免疫联合方案已成为一线标准治疗的背景下。

为填补这一证据缺口，研究团队创新性地采用了美国Komodo Health保险索赔数据库，纳入了2017-2022年间148例接受不同一线治疗后进展的晚期HCC患者。这些患者被分为三组：IO单药/双免联合组(28例)、IO联合非IO组(54例)和TKI单药组(66例)。研究通过链接死亡率数据，采用Kaplan-Meier方法评估了真实世界治疗持续时间(rwTTD)、至下次治疗或死亡时间(rwTNTD)和总生存期(rwOS)等关键指标。

研究主要采用了三种关键技术方法：1)基于保险索赔数据的回顾性队列设计，通过算法确定治疗线数；2)Datavant标记化的死亡率数据链接技术；3)剂量调整分析基于国家药品编码(NDC)系统。样本来源于美国商业保险和联邦医疗保险覆盖人群，确保了数据的代表性。

研究结果呈现多方面重要发现：

在基线特征方面，研究人群平均年龄64.6岁，男性占78.4%。值得注意的是，TKI单药组中60.6%患者在2020年前开始治疗，而IO联合非IO组仅16.7%，反映了治疗模式的时代变迁。各组间肝硬化(76.4%)、高血压(74.3%)等合并症比例相似，但IO联合非IO组的酒精/药物使用障碍(59.3% vs 37.9%)和门静脉高压(48.1% vs 24.2%)显著高于TKI单药组。

临床疗效结果显示，整体人群中位rwTTD为3.2个月(95%CI:2.6-3.8)，三组间无统计学差异(P=0.29)。其中IO单药/双免组为3.6个月，IO联合非IO组2.6个月，TKI单药组3.8个月。

更令人鼓舞的是生存数据，整体中位rwTNTD达7.6个月(95%CI:6.3-10.0)，12个月rwOS率为61.6%。

这些结果与关键III期CELESTIAL临床试验数据(中位OS 10.2个月)相比虽略有差异，但考虑到真实世界患者的异质性和更差的基线特征，这一疗效令人满意。

在剂量调整方面，44.6%患者从60mg/天起始，其中39.4%需要减量；37.8%从40mg/天起始，减量率16.1%。这种剂量模式与临床试验经验一致，证实了卡博替尼在真实世界中的可管理性。

安全性分析显示，高血压(55.4%)、腹痛(35.1%)和贫血(31.1%)是二线治疗期间最常见不良事件，但发生率与一线治疗期相当，未发现新的安全信号。这一发现为临床医生提供了重要的风险管理参考。

Daniel H. Ahn等研究者在讨论部分强调，这是首项系统评估卡博替尼在不同类型一线治疗(特别是IO方案)后二线应用的真实世界研究。其结果具有三重重要意义：首先，证实了卡博替尼在新型免疫治疗时代仍保持稳定的二线治疗价值；其次，为临床实践提供了剂量调整的具体参考数据；最后，建立了真实世界证据与临床试验数据的桥梁。

尤其值得注意的是，这项研究捕捉了HCC治疗快速演变的关键时期。随着nivolumab联合ipilimumab等新方案在2025年获批一线治疗，二线选择的重要性将进一步凸显。研究团队特别指出，他们的发现与Chan等开展的II期临床试验结果相互印证，共同支持卡博替尼在免疫治疗失败后的应用价值。

这项研究的局限性包括索赔数据固有的编码误差可能、缺乏肿瘤负荷等临床细节、以及样本量相对较小等问题。然而，其创新性地采用关联死亡率数据的分析方法，显著提升了真实世界生存数据的可靠性，为未来类似研究树立了方法学标杆。

从临床转化角度看，该研究为面临二线治疗抉择的肿瘤科医生提供了重要决策依据。特别是在当前多种一线方案并存的背景下，证明卡博替尼作为"全兼容"的二线选择，无论患者先前接受的是TKI还是IO方案，都能提供稳定的治疗效果。这一发现对制定个体化治疗策略具有重要指导价值，也将为未来指南更新提供关键真实世界证据。