人类11-氧代雄激素肝脏代谢机制解析：整合体内外模型揭示特异性生物标志物

本研究通过整合口服雄激素前体激发试验与离体常温机械肝灌注(NMLP)模型，首次系统阐明了人类肝脏对11-氧代雄激素(11-oxygenated androgens)的代谢特征，发现11-酮基雄酮(11KAn)是唯一不与糖皮质激素代谢重叠的特异性生物标志物，为雄激素相关疾病的诊断提供了新靶点。

　　

在人类内分泌系统中，11-氧代雄激素（11-oxygenated androgens）作为一类曾被长期忽视的C19类固醇，近年来被发现与多种疾病密切相关。这类物质中，11-酮基睾酮（11-ketotestosterone, 11KT）表现出与传统睾酮相当的雄激素受体激活能力，且在女性绝经后仍保持稳定水平，成为"隐形"的雄激素来源。然而，学界对其代谢清除机制特别是肝脏转化途径的认识长期存在空白，这严重制约了相关疾病的精准诊断——因为现有尿类固醇检测中，11-氧代雄激素代谢物与糖皮质激素代谢物存在显著交叉干扰。

为破解这一难题，来自爱尔兰皇家外科医学院（Royal College of Surgeons in Ireland）的Michael W. O'Reilly团队联合英国伯明翰大学、南非斯泰伦博斯大学等机构，创新性地采用"体内激发-离体验证"双轨策略。研究人员首先通过口服11-酮基雄烯二酮（11-ketoandrostenedione, 11KA4）的人体试验观察代谢轮廓，继而运用前沿的常温机械肝灌注（normothermic machine liver perfusion, NMLP）技术直接解析肝脏代谢路径，相关成果发表在《European Journal of Endocrinology》。

关键技术方法包括：① 随机对照试验：20名多囊卵巢综合征（PCOS）女性分别口服DHEA或11KA4（各n=10），收集干预前后24小时尿液进行UHPLC-MS/MS多类固醇分析；② 离体肝组织培养：3例捐献肝脏组织切片与11-氧代雄激素共孵育；③ NMLP模型：3个完整人肝器官灌注系统结合¹³C标记底物追踪代谢流；④ 生物信息学分析：基于GTEx数据库验证肝脏代谢酶表达谱。

主要研究结果

口服11KA4显著改变尿代谢谱

给予11KA4 7天后，尿液中11β-羟基雄酮（11βOHAn）升高17.7倍，11β-羟基本胆烷醇酮（11βOHEt）增加6.5倍，11-酮基本胆烷醇酮（11KEt）激增32.1倍——这些代谢物均与糖皮质激素代谢重叠。而特异性标志物11KAn呈现89.9倍的爆发式增长，且仅在11-氧代雄激素组出现。

离体肝组织验证代谢路径

肝脏切片实验显示，11OHA4和11OHT几乎完全转化为11βOHAn/11βOHEt；而11KA4和11KT除产生上述代谢物外，在部分供体中还生成11KEt。值得注意的是，所有11-酮基底物均被肝脏丰富的11β-羟基类固醇脱氢酶1型（HSD11B1）转化为11β-羟基形式。

NMLP实时捕捉代谢动态

灌注系统证实[¹³C]-11KA4主要转化为[¹³C]-11βOHAn，同时检测到[¹³C]-11OHA4的瞬时出现，揭示HSD11B1在肝脏代谢中的核心地位。但预期中的[¹³C]-11KAn未被检出，提示肾脏HSD11B2可能参与其最终形成。

肝脏代谢酶表达谱特征

GTEx数据分析显示，5β-还原酶AKR1D1表达量远超5α-还原酶SRD5A1/2，与观察到的5β还原产物优势相符。HSD11B1高表达而HSD11B2几乎不表达，完美解释了肝脏中11-酮基底物向11β-羟基产物的单向转化。

结论与展望

该研究首次绘制出完整的11-氧代雄激素肝脏代谢图谱，阐明HSD11B1驱动的11β-羟基化是主要清除路径。发现11KAn作为唯一特异性代谢标志物，为先天性肾上腺增生（CAH）、PCOS等疾病的诊断提供新工具。创新性应用的NMLP模型为研究人类肝脏类固醇代谢建立了标准化平台。

如图示代谢网络，该研究不仅解决了长期困扰学界的"糖皮质激素干扰"难题，更揭示了11-氧代雄激素在肝脏与肾脏的协同代谢机制。未来针对11KAn的检测标准化及HSD11B1/2调控网络的深入探索，将为雄激素相关疾病诊疗开辟新途径。