基于机器学习的有机酸pKa预测模型构建与性能评估：结合DFT计算和结构描述符的创新方法

为解决有机酸pKa值预测精度不足和计算成本高的问题，研究人员开发了四种树基机器学习模型（RF/ExTr/HGBoost/GBoost），结合DFT计算和SPOC描述符，在1268分子数据集上实现MAE 1.41的预测性能。该开源模型为药物设计提供了高效透明的预测工具。

　　

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酸碱解离常数pKa是决定药物溶解度和膜渗透性的关键参数，但传统实验测定方法耗时耗力，量子化学计算又面临精度与效率难以兼顾的困境。当前商用预测软件如QupKake（MAE=0.67）虽精度高但存在黑箱问题，而纯DFT方法需三次能量计算导致效率低下。这一矛盾在药物研发领域尤为突出——研究人员既需要快速评估候选化合物的电离特性，又要求模型能解释预测结果的物理化学依据。

针对这一挑战，喀麦隆马鲁阿大学（University of Maroua）物理系Juda Baikété团队在《Artificial Intelligence Chemistry》发表研究，创新性地将密度泛函理论（DFT）计算的量子化学描述符与RDKit生成的结构参数相结合，通过特征工程筛选出15个关键描述符（如HOMO能量、Gibbs自由能校正等），并系统比较了四种树基算法性能。研究发现，极端随机树（ExTr）模型在保持计算效率的同时，对1268个有机分子实现MAE 1.41的预测精度，其开源特性为学术研究提供了可验证的基准模型。

研究采用多技术联用策略：1）通过Gaussian 16计算24个DFT描述符，结合RDKit生成4082个结构参数；2）使用Lazypredict库初筛算法，经GridSearchCV优化超参数；3）基于基尼重要性指标和Pearson相关性（|r|<0.85）降维至15个核心描述符；4）采用SAMPL6/7盲测集验证泛化能力。

分子描述符设计

研究创新性地提出SPOC（Structural and Organic Parameter）描述符体系，其中DFT衍生的HOMO能量和最大局部电荷等参数贡献30%特征重要性，有效捕捉π共轭体系特性；而RDKit的MolLogP和氢键受体数等参数则主导基础趋势预测。这种混合策略在保持物理可解释性的同时，将单分子DFT计算时间控制在分钟级。

模型性能验证

在测试集上，ExTr以MAE 1.41显著优于其他算法（GBoost 1.54，RF 1.56）。误差分析显示95%预测值落在±2.27 pKa单位区间，且训练/测试集性能差异<3%，表明模型未过拟合。特征重要性排序揭示Gibbs自由能校正（DFT）与MinEStateIndex（拓扑）的协同作用，为理解预测机制提供线索。

跨数据集评估

在SAMPL7挑战中，ExTr（MAE 2.21）虽不及冠军EC-RISM（0.53），但优于纯DFT方法如M05-2X SMD（2.28）。值得注意的是，模型对含杂原子分子（如磷氧酸）预测偏差较大，反映出现有描述符对特殊官能团的覆盖不足。

该研究确立了树模型在pKa预测中的实用价值：ExTr通过随机分割策略降低方差，其239的最大深度设置（见表1）有效平衡了复杂度与泛化能力。相比需要万级训练数据的图神经网络（GNN），该模型仅需千级样本即可达到可比精度（MAE 1.41 vs 1.37），为资源有限的研究组提供替代方案。作者指出，未来通过引入显式溶剂化模型和扩大含氮/磷化合物的训练集，有望将MAE降至1.0以下。这项成果不仅为ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）研究提供新工具，其特征选择方法论更可推广至其他量子化学-机器学习混合研究领域。