综述：靶向未折叠蛋白反应在癌症中的应用：利用内质网应激进行治疗干预

这篇综述系统阐述了肿瘤细胞如何利用内质网应激（ER stress）激活未折叠蛋白反应（UPR）通路（如IRE1α、PERK、ATF6）实现生存优势，并提出通过抑制促生存分支或诱导过度应激来靶向UPR的治疗策略，为克服肿瘤耐药性和联合免疫治疗提供新思路。

　　

未折叠蛋白反应平衡细胞生存与癌症脆弱性

内质网（ER）是蛋白质折叠的关键场所，而肿瘤微环境中的缺氧、营养匮乏等因素会导致ER应激，激活未折叠蛋白反应（UPR）。这一机制本应维持细胞稳态，但癌细胞却将其"劫持"为生存工具。UPR三大传感器——需肌醇酶1（IRE1）、蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK）和激活转录因子6（ATF6）形成调控网络，通过PERK-eIF2α-ATF4、ATF6和IRE1-XBP1三条分支通路，分别调控血管生成、凋亡抵抗和转移等癌症特征。

UPR激活驱动肿瘤发生

在口腔癌、乳腺癌等恶性肿瘤中，UPR传感器表现出组织特异性作用。例如IRE1α通过XBP1剪接促进三阴性乳腺癌转移，而PERK激活可增强肿瘤细胞对缺氧的耐受。值得注意的是，持续ER应激会筛选出具有癌症干细胞（CSCs）特性的克隆，这些细胞通过GRP78高表达等机制获得更强的应激适应能力。

线粒体UPR（mtUPR）：与ER应激的对话

线粒体与ER通过线粒体相关膜（MAMs）形成物理和功能连接。当ER应激增加活性氧（ROS）时，会触发mtUPR以维持线粒体蛋白稳态。研究发现，mtUPR通过激活ATF5等转录因子，帮助肿瘤细胞应对代谢压力，这为开发双重靶向ER-mtUPR的药物提供了依据。

治疗策略：精准打击UPR弱点

目前主要有两种干预思路：一是使用HA15等小分子抑制GRP78的伴侣功能，二是通过PERK抑制剂GSK2606414阻断促生存信号。临床前研究显示，联合使用IRE1α抑制剂MKC8866与PD-1抗体可显著增强抗肿瘤免疫。然而挑战在于UPR的双面性——适度激活促生存，过度激活则引发凋亡，这要求治疗方案必须精准调控应激水平。

展望：破解肿瘤的"应激密码"

深入解析UPR在肿瘤异质性中的作用，开发能区分癌细胞与正常细胞应激状态的靶向药物，将是未来突破方向。特别是UPR与免疫检查点（如PD-L1）的交互调控，为联合治疗提供了新机遇。随着对ER-线粒体通讯网络的认知加深，针对癌症特异性应激反应的精准治疗时代正在到来。