糖基化肉桂醛衍生物的合成及其通过抑制NLRP3炎症小体缓解结肠炎和痛风的抗炎机制研究

为解决肉桂醛(CA)因细胞毒性限制其临床应用的问题，台湾国立宜兰大学团队设计合成了一系列新型糖基化肉桂醛衍生物。研究发现β-D-半乳糖基修饰的对位衍生物1a能显著抑制NLRP3炎症小体活化，通过减少线粒体损伤、促进Sirt1介导的自噬双重机制，有效缓解DSS诱导的结肠炎和MSU诱发的腹膜炎，为炎症性疾病治疗提供了新型候选药物。

　　

炎症是机体对抗病原体的重要防御机制，但当这一过程失控时，就会引发多种疾病。近年来，NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体作为先天免疫系统的核心调控元件，被证实与代谢紊乱、心血管疾病和神经退行性疾病等多种病理过程密切相关。然而，目前临床上仍缺乏安全有效的NLRP3抑制剂，这使得开发新型抗炎药物成为当务之急。

肉桂醛作为肉桂的主要活性成分，虽具有显著的抗炎、抗氧化和抗菌活性，但其水溶性差和剂量依赖性细胞毒性严重限制了临床应用。台湾国立宜兰大学生物技术与动物科学系的研究团队创新性地采用糖基化修饰策略，通过改变糖基类型和连接位点，设计合成了一系列结构新颖的糖基化肉桂醛衍生物，相关研究成果发表在《Biomedicine》上。

研究采用Koenigs-Knorr糖基化反应构建化合物库，通过ELISA和Western blot检测炎症因子表达，结合流式细胞术分析线粒体功能，并运用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建LC3敲除细胞系验证机制。动物实验采用DSS诱导结肠炎和MSU诱发腹膜炎模型评估药效。

研究结果显示，β-D-半乳糖基对位修饰的衍生物1a表现出最优异的抗炎活性。在机制层面，1a通过双重途径抑制NLRP3炎症小体活化：一方面减少线粒体活性氧(ROS)产生，维持线粒体膜完整性；另一方面激活Sirt1依赖的自噬途径，促进受损细胞器清除。值得注意的是，1a还能抑制NLRC4炎症小体的活化，展现出广谱抗炎潜力。

在动物模型中，口服1a显著改善了DSS诱导的结肠炎症状，表现为体重恢复、结肠缩短减轻，并降低结肠组织中IL-1β、caspase-1等炎症标志物表达。在MSU诱发的急性痛风模型中，1a有效减少中性粒细胞浸润和炎症因子释放，效果与临床用药秋水仙碱相当。

这项研究的重要意义在于：首次系统阐明了糖基化修饰对肉桂醛生物活性的调控规律，发现β-D-半乳糖基对位修饰可显著增强抗炎活性并降低毒性；揭示了1a通过线粒体保护和自噬激活双重机制抑制炎症小体的新颖作用机制；为开发治疗炎症性肠病(IBD)和痛风等炎症性疾病的新型药物提供了先导化合物。特别值得注意的是，与临床在研的NLRP3抑制剂MCC950相比，1a在肾脏疾病模型中展现出更好的安全性特征，具有更广阔的临床应用前景。

研究团队Wei-Ting Wong等指出，这项工作的创新性不仅在于发现了一个高效低毒的候选药物分子，更重要的是建立了天然产物结构优化与炎症小体调控机制研究相结合的研究范式，为后续开发靶向炎症小体的创新药物提供了重要参考。未来研究将聚焦于扩大衍生物库规模，深入探究构效关系，并开展系统的临床前评价，以推动该类药物向临床应用转化。