母体肥胖通过HIF1A-EPO信号轴扰乱胎儿红细胞生成及血红蛋白调控的机制研究

为解决母体肥胖(MO)导致子代贫血风险增高的机制问题，华盛顿州立大学团队通过单细胞转录组(scRNA-seq)和表观组(scATAC-seq)技术，揭示MO通过HIF1A-EPO信号轴促进红细胞生成但损害终末成熟，延迟β-珠蛋白转换并降低血红蛋白表达，为发育源性贫血提供新见解。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，母体肥胖对子代健康的影响日益受到关注。临床观察发现，肥胖母亲所生子女出现贫血的风险显著增高，但这种现象背后的生物学机制始终笼罩在迷雾中。红细胞作为氧气运输的"生命之舟"，其发育过程受到精密调控，而胎儿期异常的红细胞生成（erythropoiesis）可能导致终身健康隐患。更令人困惑的是，传统营养干预对这类贫血效果有限，暗示可能存在更深层的调控紊乱。

为揭开这一谜团，华盛顿州立大学动物科学系营养基因组学与生长生物学实验室（Nutrigenomics and Growth Biology Laboratory, Department of Animal Sciences, Washington State University）的研究团队Zhongyun Kou、Md Nazmul Hossain等开展了一项系统性研究。通过创新性地整合多组学技术和跨物种验证，研究人员首次描绘出母体肥胖干扰胎儿红细胞发育的完整图谱，相关成果发表在《Blood Red Cells》上。

研究采用三大关键技术：单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析E9.5-E17.5阶段小鼠胚胎组织（包括胚胎本体、胎肝、胎盘和卵黄囊）的转录组动态；单细胞ATAC测序(scATAC-seq)解析E13.5胚胎的表观遗传调控；结合公共数据库中肥胖/瘦削母亲新生儿脐带血(UBC)的scRNA-seq数据和血涂片分析验证发现。这些方法为揭示发育过程的时空特异性变化提供了高分辨率视角。

【母体肥胖诱导胎儿缺氧】血氧参数分析显示MO造成宫内缺氧环境，触发缺氧诱导因子1α(HIF1A)信号通路激活，进而上调促红细胞生成素(EPO)表达。这一发现解释了临床观察到的肥胖孕妇胎儿代偿性红细胞增多现象。

【红细胞生成动力学改变】scRNA-seq轨迹分析揭示MO组呈现"加速-阻滞"的双相模式：早期红系祖细胞扩增加速，但晚期成熟阶段出现明显阻滞。血涂片显示E17.5和P0阶段MO胎儿存在更多未成熟有核红细胞，证实终末成熟障碍。

【珠蛋白转换异常】引人注目的是，MO显著延迟胎肝和人类UBC来源红细胞中β-珠蛋白（β-globin）从胚胎型向胎儿型的转换，而对α-珠蛋白（α-globin）影响较小。这种失衡可能导致血红蛋白功能异常。

【血红蛋白表达受损】跨物种分析均发现MO组血红蛋白基因表达显著下调，尤其在胎盘组织和人类UBC中。表观组数据提示这可能与启动子区域染色质可及性降低有关。

这项研究首次系统阐明MO通过HIF1A-EPO轴扰乱胎儿红细胞发育的级联机制：缺氧应激→红系祖细胞扩增→成熟阻滞→珠蛋白比例失衡→血红蛋白合成减少。这些发现为理解发育源性贫血提供了分子基础，提示监测孕妇肥胖程度和胎儿缺氧状态对预防子代血液系统疾病的重要性。更深远的意义在于，HIF1A信号通路可能成为干预靶点，而β-珠蛋白转换延迟这一发现为解释某些地域性血红蛋白病的流行病学特征提供了新思路。未来研究可探索营养干预与表观遗传调控结合的精准预防策略。