综述：溶酶体贮积症的基因治疗

这篇综述系统阐述了基因治疗在溶酶体贮积症（LSDs）中的应用现状与挑战。作者从LSDs的病理机制切入，分析了基因替代（gene addition）与基因编辑（CRISPR/Cas9等）两大技术路线的优势与局限，特别强调了交叉校正（cross-correction）机制对治疗的重要性。文中列举了已获批的异染性脑白质营养不良（MLD）疗法及进入Ⅲ期临床的黏多糖贮积症（MPS）等案例，同时指出AAV载体安全性问题等潜在风险，为代谢性疾病基因治疗研究提供了重要参考。

　　

Abstract

溶酶体贮积症（LSDs）是由溶酶体内酶或膜转运蛋白功能障碍引发的代谢紊乱疾病，目前已发现约70种亚型。这类疾病虽单病种罕见，但总体发病率较高，临床表现涵盖神经、呼吸、骨骼等多系统症状。由于LSDs多为单基因缺陷疾病且存在独特的交叉校正机制——即修复细胞分泌的酶可被周围细胞摄取利用，使其成为基因治疗的理想研究对象。目前唯一获批的LSD基因疗法是针对MLD的体外（ex vivo）慢病毒载体（LVV）治疗方案，而黏多糖贮积症I型（MPS I）等4种疗法已进入Ⅲ期临床试验。

Introduction

LSDs的治疗策略主要依赖基因替代（gene addition）和基因编辑两大技术。前者通过AAV或LVV载体将正常基因导入患者体内持续表达功能蛋白，尤其适用于常染色体隐性遗传病；后者则运用CRISPR/Cas9等工具直接修复突变基因。值得注意的是，碱基编辑（base editing）和引物编辑（prime editing）等新技术通过避免DNA双链断裂（DSB），显著降低了脱靶效应风险。

Current status for each LSD

MPS I（Hurler/Scheie综合征）

由α-L-艾杜糖苷酶（IDUA）缺陷引起，典型症状包括角膜混浊、肝脾肿大等。酶替代疗法（Aldurazyme?）虽可改善躯体症状，但无法穿透血脑屏障（BBB）治疗神经症状。正在研发的LVV体外疗法在临床试验中显示出神经系统症状改善潜力。

MPS II（Hunter综合征）

X连锁隐性遗传的IDS酶缺陷疾病。新型药物Izcargo（pabinafusp alfa）通过融合穿透性肽段，成为首个能进入中枢神经系统的酶替代药物，为基因治疗提供了新思路。

MPS III（Sanfilippo综合征）

以硫酸乙酰肝素蓄积导致的神经退行性病变为主。AAV9载体介导的颅内注射疗法在动物模型中成功恢复酶活性，但人类临床试验尚未取得突破。

MPS VI（Maroteaux–Lamy综合征）

ARSB酶缺陷引发的疾病，AAV8载体携带TBG启动子的疗法在临床试验中使患者尿GAG水平持续下降5年，展现了长期疗效。

Discussion

针对伴中枢神经症状的LSDs，基因治疗需突破血脑屏障限制。虽然LVV修饰的造血干细胞可迁移至中枢发挥作用，但插入突变风险仍需警惕。而AAV载体的免疫原性和剂量限制性毒性也制约着in vivo疗法发展。未来需建立更精准的动物模型，并探索碱基编辑等新技术在代谢病中的应用。