HSV-1潜伏期转录本衍生的miR-H2和miR-H3通过下调Tau与α-突触核蛋白发挥神经保护作用

本研究揭示了HSV-1潜伏期转录本(LAT)衍生的miR-H2和miR-H3通过靶向抑制MAPT和SNCA基因表达，显著降低Tau与α-syn蛋白水平，进而抑制caspase-3介导的凋亡通路，为神经退行性疾病的病毒-宿主共进化机制及治疗靶点开发提供新思路。

　　

在神经科学领域，疱疹病毒与宿主神经系统的共生关系一直是未解之谜。单纯疱疹病毒1型(HSV-1)感染全球约70%人口，其潜伏感染特性与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等神经退行性疾病的关联引发广泛关注。病毒如何在神经元中长期存活而不引发细胞死亡？这个问题的答案可能隐藏在病毒潜伏期转录本(LAT)编码的微小RNA(miRNA)中。

德黑兰大学分子病毒学实验室的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表的研究，首次系统揭示了HSV-1 LAT衍生的miR-H2和miR-H3通过双重调控Tau(MAPT)和α-突触核蛋白(SNCA)表达，实现神经保护的全新机制。研究人员采用生物信息学分析结合体外实验（SH-SY5Y细胞模型）和体内实验（BALB/c小鼠潜伏感染模型），运用qRT-PCR、Western blotting、流式细胞术和荧光素酶报告基因检测等关键技术，发现这两种病毒miRNA能直接结合MAPT和SNCA mRNA的3'-UTR区域，显著抑制其表达。

研究结果部分：

3.1节显示HSV-1潜伏感染导致脑类器官中MAPT和SNCA显著下调，与LAT表达呈负相关；

3.2节通过荧光素酶实验证实miR-H2/miR-H3与靶基因3'-UTR的特异性结合；

3.3节在稳定转染的SH-SY5Y细胞中观察到Tau和α-syn蛋白水平降低60-80%；

3.5节证明miRNA过表达使细胞凋亡率降低6倍，caspase-3(CAsp3)表达下降5倍；

3.7节在小鼠模型中，潜伏期TG组织MAPT/SNCA表达较急性期降低8倍，与LAT表达时空特征一致。

讨论部分强调，该研究首次阐明HSV-1通过病毒miRNA调控宿主神经细胞骨架蛋白的进化策略：在急性感染期，Tau和α-syn作为天然抗病毒蛋白被诱导表达；而在潜伏期，病毒通过miR-H2/miR-H3抑制这些蛋白积累，既避免神经细胞凋亡又逃避免疫清除。这种精密的调控机制为理解HSV-1与宿主的共进化提供了分子基础，同时提示病毒miRNA或可成为干预Tau/α-syn异常聚集所致神经病变的新型治疗工具。研究还发现miR-H3在维持长期潜伏中的主导作用，为开发抗病毒疗法提供了特异性靶点。

这项研究突破性地将病毒潜伏机制与神经退行性疾病关键病理蛋白联系起来，不仅为"微生物感染假说"提供实验依据，更开创了利用病毒元件治疗神经疾病的新范式。未来研究可进一步探索miR-H2/miR-H3在AD/PD模型中的治疗潜力，以及其与内源性miRNA网络的交互作用。