线粒体伴侣蛋白TRAP1缺失通过调控PDH/HIF1A通路增强结肠癌代谢应激适应的机制研究

本研究揭示了线粒体伴侣蛋白TRAP1在结肠癌代谢可塑性中的关键作用。通过CRISPR/Cas9敲除技术，作者发现TRAP1缺失会引发糖酵解通量增加、复合物I下调、ROS升高等系列代谢重编程事件，并通过激活HIF1A信号和抑制PDH（丙酮酸脱氢酶）驱动肿瘤细胞适应代谢应激。研究证实PDK1抑制剂DCA可通过恢复PDH活性加剧氧化应激，为靶向TRAP1-PDH/HIF1A轴克服肿瘤耐药提供了新策略。

　　

Highlight

代谢可塑性使癌细胞能在恶劣环境中存活。为探究线粒体伴侣蛋白TRAP1在此过程中的作用，我们使用CRISPR/Cas9技术敲除结肠癌细胞中的TRAP1基因。TRAP1缺失触发了一系列级联反应：诱导代谢重编程、增加糖酵解通量、下调线粒体复合物I活性、并提升ROS生成水平。这些TRAP1缺陷细胞展现出对氧化磷酸化（OXPHOS）抑制剂的耐受性，同时表现出更高的细胞外酸化率（ECAR）。

关键发现

TRAP1缺失会激活缺氧响应元件（HREs），并上调HIF1A靶基因如GLUT1和MCT1。更有趣的是，丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）在敲除细胞中显著上调，导致三羧酸循环（TCA）关键酶——丙酮酸脱氢酶（PDH）失活。这种向糖酵解代谢的转变，使得TRAP1缺失癌细胞更依赖这种"改造"后的代谢模式生存。当我们使用PDK抑制剂二氯乙酸（DCA）处理时，PDH活性得以恢复，氧化应激加剧并导致细胞死亡增加。

机制解析

本研究阐明了TRAP1缺失如何通过重塑代谢可塑性，驱动结肠癌细胞适应代谢和氧化应激。这些发现不仅凸显TRAP1作为调控代谢可塑性的关键分子，更为其作为克服肿瘤耐药的治疗靶点提供了理论依据。

Conclusion

通过多组学分析，我们揭示了TRAP1-PDH/HIF1A调控轴在结肠癌代谢适应中的核心作用。靶向该通路的联合治疗策略，特别是TRAP1抑制剂与糖酵解抑制剂的联用，展现出显著的协同抗肿瘤效果，为临床转化提供了新思路。